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作者：中国普外基础与临床杂志 巨大肝癌转化治疗 1 例 MDT 讨论 赵欣, 高峰畏, 雷泽华, 谢青云, 蒋康怡, 高本见, 王滔, 范华. 巨大肝癌转化治疗 1 例 MDT 讨论. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(8): 1024-1028. 摘 要 目的 探讨多学科团队（multidisciplinary team，MDT）协作诊疗模式在肝癌转化治疗中的价值。方法 回顾性分析 2019 年 4 月乐山市人民医院收治的 1例初始切除高风险右肝巨大肝癌经 MDT 讨论、成功转化治疗后安全行肝切除手术治疗的肝癌患者的临床资料。 结果 患者、62 岁男性，以“腹胀 1+月，发现肝脏占位 10 d” 收入笔者所在医院，完善相关辅助检查，诊断为右肝巨大原发性肝细胞癌，因瘤体巨大无法安全行一期手术切除，经 MDT 讨论后，制定经肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）联合索拉非尼靶向治疗以缩小病灶、转化后安全行二期手术切除的治疗方案。2 周期 TACE 联合索拉非尼靶向药物治疗后，经 MDT 讨论认为可安全施行手术切除，遂行荧光引导下腹腔镜肝右后叶切除术，术后病理学检查提示中分化肝细胞癌，患者于术后 1 周顺利恢复出院。门诊随访 32 个月，目前未见明显异常。 结论 MDT 讨论能够为晚期肝癌患者制定更为个体化的治疗方案，提高晚期肝癌的转化率及可切除率，在晚期肝癌的诊治中具有重要价值。 肝癌是最常见的消化系统肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势。据世界癌症中心最新数据[1]显示，肝癌2020年新发病率居全球第5位，病死率居全球第3位，这一数据与2021美国癌症协会统计的美国最新癌症数据[2]基本一致。手术切除目前仍是肝癌治疗的重要手段之一，但对于部分中晚期或残肝体积不足的患者，往往无法安全实施一期手术切除治疗。近年来随着多学科团队（multidisciplinary team，MDT）协作诊疗模式在晚期肿瘤患者中的广泛应用，以及血管介入治疗、靶向药物、免疫治疗等在晚期肝癌治疗领域不断取得进展，使得部分不可切除或初始切除高风险的肝癌患者通过综合治疗能够转化为根治性可切除肝癌，并获得理想的疗效[3-5]。乐山市人民医院肝胆胰外科于2019年4月收治了1例初始切除高风险右肝巨大肝癌，经 MDT讨论综合治疗转化后安全实施了腹腔镜手术切除治疗，术后恢复顺利，已随访32个月未见肿瘤复发。现将该患者的MDT诊疗过程总结报道如下，旨在为肝癌转化治疗提供一定的临床实践经验。 1 病例资料 1.1 病史资料 患者，男，62岁，以“上腹痛 1+月，发现肝脏占位 10 d”入院。既往乙型肝炎病史 10+年，长期口服恩替卡韦分散片抗病毒治疗。个人史：长期吸烟 30+年（30支/d），饮酒史 30+年（50 g/d）。 1.2 体格检查 患者基本生命体征平稳，体质量指数 20.5 kg/m2，全身皮肤巩膜未见明显黄染；腹部稍膨隆，右上腹轻压痛，余未见明显阳性体征。 1.3 实验室检查结果 血常规、肝肾功能、凝血功能、电解质、小便常规及大便常规未见明显异常。甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）>1 000 μg/L；输血前九项除 HBsAg（+）外，其余抗体抗原未见阳性；乙肝病毒定量即 HBV-DNA<500 U/mL。肝功能评分 Child-Pugh分级为 A 级，营养风险 NRS2002评分为 1分，手术风险 NNIS分级为 1级，吲哚菁绿 15 min内滞留率（indocyanine green retention rate at 15 minute，ICG-R15）为 13.2%。 1.4 影像学检查结果 入院后转化治疗前上腹部增强 CT检查提示：肝右叶巨大稍低密度团块影，较大层面约 12.9 cm×15.1 cm大，内密度不均匀，动脉期呈环状高强化（图1a），静脉期及延迟期强化减弱，呈快进快出强化方式，考虑肝右叶肝癌可能，门静脉右支（图1b）及肝右静脉受侵可能（图1c）；病灶主要由右肝动脉供血、肝固有动脉发出侧支动脉参与供血、右膈下动脉似发出侧支动脉供血，肝Ⅵ段子灶。结合患者瘤体大且合并血管侵犯可能，进一步对该患者的影像资料进行了三维重建（图1d）以了解肿瘤具体情况及其与周围结构的关系。 图1 示转化治疗前后影像学检查结果及其三维重建图 a～c：转化治疗前腹部增强CT 扫描动脉期见瘤体明显强化，呈现富血供表现（a，红圈处），静脉期见门静脉右支受侵（b，红箭）和肝右静脉受侵（c，红箭）；d：转化治疗前三维重建图像，见瘤体紧贴门静脉右支及腔静脉根部；e～g：转化治疗后CT 扫描见肿瘤缩小（e，红圈处），静脉期可见瘤体紧贴门静脉右后支，与门静脉右前支存在距离（f），肿瘤紧贴肝右静脉，与腔静脉根部存在距离（g）；h：转化治疗后三维重建图像，见瘤体明显缩小，紧贴门静脉右后支，与门静脉右前支和腔静脉根部存在距离。tumor：肿瘤；RPPV：门静脉右后支；RAPV：门静脉右前支；RHV：肝右静脉；MHV：肝中静脉；LHV：肝左静脉 2 MDT讨论 2.1 放射影像科 放射影像科王滔副主任医师认为：该例患者 CT表现为右肝巨大低密度团块影，且呈现快进快出影像，符合典型的肝癌影像学表现，并且瘤体呈现由右肝动脉及肝固有动脉分支和右膈下动脉分支供血的情况。瘤体整体影像学资料可见完整包膜，但病灶紧邻门静脉右支及肝右静脉，受侵可能性大，且肝Ⅵ段可见子灶。 2.2 肿瘤科 肿瘤科范华副主任医师认为：结合患者多年乙肝病史，CT影像资料及 AFP结果，考虑诊断右肝巨大肝癌，BCLC分期为 C期，中国肝癌临床分期为Ⅲa期。《原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）》[6]依次推荐为经肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、全身治疗、手术切除、放射治疗。该患者可予以 TACE治疗，但 TACE治疗后往往存在侧支循环形成、转移灶生长及新发癌灶的可能性，应同时联合分子靶向药物治疗如目前一线的索拉非尼。患者既往乙肝病史多年，仍需继续抗病毒治疗，监测病毒定量。 2.3 肝胆胰外科 肝胆胰外科谢青云主治医师认为：患者目前诊断明确，依据中国肝癌临床分期为Ⅲa期，可考虑行 TACE联合靶向治疗；患者瘤体巨大，可考虑使用载药微球-TACE（drug-eluting beads-TACE， D-TACE）的治疗方式，以期转化后行手术切除治疗。 肝胆胰外科高峰畏副主任医师认为：依据患者病史、实验室及影像学检查资料，目前该患者诊断考虑：①右肝巨大原发性肝癌［中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO） Ⅲa期］；②肝硬化代偿期；③慢性乙型病毒性肝炎。依据患者瘤体位置及其与脉管结构的关系，Ⅰ期切除需行解剖性右半肝切除，患者 ICG-R15为 13.2%，依据《肝切除术前肝脏储备功能评估的专家共识（2011版）》 [7]剩余功能性肝脏体积应大于标准肝体积的 60%，依据三维重建该患者估算的标准肝体积为 1 195 mL，剩余功能性肝体积为 520 mL，剩余功能性肝脏体积占标准肝体积的43.5%，因此Ⅰ期手术根治性切除风险极高。依据《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》[6]及结合肿瘤科意见，可先行 TACE联合靶向治疗。 肝胆胰外科雷泽华主任医师认为：患者目前诊断明确，若Ⅰ期手术切除患者剩余功能肝脏体积不足，门静脉栓塞术（portal vein embolization， PVE）及联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是目前能够解决剩余功能肝脏体积不足的方法，但两种方法存在手术并发症、左肝增长不佳、肿瘤进展转移左肝、患者不能耐受二期手术等问题。该例患者肿瘤存在动脉血供非常丰富，肿瘤具有完整包膜，明显推挤压迫肝内管道，无门静脉及肝静脉癌栓等特点，结合患者具体情况以及综合以上各科室的意见，该例患者可先行 1～2个周期的 D-TACE+索拉非尼治疗，如病灶进展则行全身系统性治疗，如病灶稳定仍无法安全行Ⅰ期手术切除则考虑行 PVE或 ALPPS，如病灶缓解结合 ICG-R15及影像学检查可安全行手术切除，则行解剖性肝右后叶或右半肝切除术。 3 治疗经过 3.1 介入手术治疗 考虑患者肿瘤巨大，血供极其丰富，为了避免过度肝功能损害，决定采取分步肝动脉栓塞。第 1次 TACE大概达到完全栓塞终点的 50%左右，采用载雷替曲塞和表柔比星的载药微球栓塞肝脏病灶，同时嘱患者口服索拉非尼 200 mg/次、2次/d。介入术后 6周复查 CT可见肿瘤整体有所缩小（图1e），瘤体内部坏死明显，但部分病灶仍具备活性，肿瘤病灶长径综合缩小未达到 30%，按实体肿瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）[8]为病灶稳定状态。按照第 1次介入手术治疗方案间隔 6周后继续行第 2次介入手术治疗，介入术后 6周再复查上腹部增强 MRI检查，提示肿瘤明显缩小，左半肝体积增大，右肝静脉及门静脉右前支与肿瘤之间存在间隙（图1f～ 1g），复查 ICG-R15为 8.6%，肝功 Child-Pugh评分为 A级，AFP 0.346 μg/L。进一步行三维重建提示：治疗前肿瘤体积为 1 616 mL，治疗后为 641 mL， mRECIST评价为部分缓解（图1h）。计算标准肝体积为 1 195 mL，行解剖性肝右后叶切除后剩余功能肝脏体积为 846 mL，剩余功能肝脏体积占标准肝体积的 70.7%，大于专家共识推荐的 60%，因此可安全行手术切除。 3.2 手术切除治疗 患者经 2周期的 TACE联合靶向药物治疗成功转化后，积极完善术前检查未见绝对手术禁忌证，遂行荧光引导下腹腔镜前入路的解剖性肝右后叶切除术。手术主要步骤：①围绕病灶弧形对称建立 4个戳孔，常规探查腹腔及肝脏；②用电刀和超声刀游离胆囊，可吸收夹结扎胆囊动脉及胆囊颈管，然后切除胆囊待取；③解剖右前右后支肝蒂分叉，临时阻断右后支肝蒂后，使用电刀标记右肝后叶缺血线；④术中经门静脉注入 ICG后行荧光反染，染色临界线与缺血线一致；⑤离断肝圆韧带和镰状韧带后，予以电刀及超声刀沿右肝静脉右侧分离肝脏实质，全程显露右肝静脉主干，血管缝线、丝线和钛夹交替使用结扎实质内沿途脉管，结扎离断右后支肝蒂；⑥游离右侧肝周韧带，仔细处理第三肝门，暴露肝短静脉，予以结扎后离断；⑦解剖暴露 S6及 S7汇入右肝静脉的属支，予以结扎离断，保留 S5和 S8汇入右肝静脉的属支；⑧创面予以双极电凝止血，取出巨大右肝后叶标本及其他标本送病理学检查，手术结束。具体见图2a～2h。 3.3 术后结果及随访 患者术后 3 d拔出腹腔引流管，术后 1周顺利恢复出院，围手术期无并发症发生。术后病理学检查提示：符合肝细胞癌（2级/中分化，团片型）伴坏死及多核巨细胞反应；未见确切脉管及神经侵犯；切缘未见肿瘤累及，肿瘤距切缘距离大于 1 cm（图2i和2j）。术后 3个月，患者返院行腹部增强 CT检查未见确切肿瘤复发（图2k和2l）。 图2 示主要手术照片及其对应的三维重建图和术后病理学及影像检查结果 a：解剖游离右后支肝蒂；b：ICG 术中荧光反染；c：劈离肝实质后完全显露右后支肝蒂；d：解剖出右后支门静脉发往S6 和S7 的各级属支；e：闭合离断右后支肝蒂；f：保留S5 汇入到肝右静脉的属支；g：离断S6 和S7 汇入至肝右静脉的属支，保留S8 汇入至肝右静脉的属支；h：肝静脉显露情况；i：术后大体标本；j：术后病理学检查结果（HE ×40）；k 和l：术后3 个月复查腹部增强CT，未见确切肿瘤复发征象。tumor：肿瘤；RPPV：门静脉右后支；RAPV：门静脉右前支；LBPV：门静脉左支；RHV：肝右静脉；MHV：肝中静脉；LHV：肝左静脉；p7v：门静脉肝7 段腹侧支；p7d：门静脉肝7 段背侧支；p6：门静脉6 段支；V8：肝8 段肝静脉 4 总结和讨论 依据国内最新数据显示，目前原发性肝癌占我国所有肿瘤发病率的第 4位，病死率居第 2位，其 5年总体生存率仅为 12.2% [9-10]。手术切除及肝移植是目前针对早期肝癌最为有效的治疗手段，但大多数肝癌患者就诊时肿瘤分期普遍偏晚，往往已失去手术切除或肝移植的机会。因此，通过 MDT的模式，对部分晚期肝癌患者制定个体化的局部及全身辅助治疗方案，转化降期后行手术切除或肝移植成为目前治疗晚期肝癌患者的有效方式之一。笔者所在团队依托所在单位的肝癌 MDT平台，对 1例右肝巨大肝癌患者进行了深入的分析和讨论，并结合当前肝癌转化治疗的现状进行总结，以期为临床晚期肝癌 MDT的诊治提供一定的参考。 该例患者通过 2周期的 TACE联合索拉非尼的转化治疗达到了降期、安全施行手术切除的目标。目前针对晚期肝癌转化降期的方案主要以局部治疗联合全身系统治疗为主，其方案包括TACE联合靶向药物、TACE联合免疫治疗、肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）联合靶向或免疫治疗、放射治疗联合靶向或免疫治疗、靶向药物联合免疫治疗等[11]。国内李川江等[12]报道的 TACE联合索拉非尼治疗的转化率为 14.8%，术后 3年总生存率为 57.1%；He等[13]报道的 HAIC联合索拉非尼治疗的转化率为 12.8%。局部放化疗联合 HAIC据报道[14 -15]其转化率可达16.9%～26.5%，5年总体生存率为 49.6%。而在 TACE联合免疫及靶向治疗方面，张晓赟等[16]的研究结果表明，其实际的转化切除率为 52.6%；张泽等[17]报道的 41例免疫联合靶向药物治疗的肝癌患者均成功转化后行手术切除治疗，其手术后 2年累积生存率达 60.8%，2年累积无复发生存率达48.6%。因此，不同方案的转化成功率之间往往存在一定的差异，因此应依据患者自身疾病等多方面情况，制定其最为合理和个体化的转化治疗方案。所有转化治疗方案的实施，往往需要肝脏外科、肿瘤科、介入科、影像科等多学科共同探讨制定。但目前以 MDT为基础进行晚期肝癌转化治疗的报道仍以个案报道为主，尚缺乏多中心的大样本研究。罗德等[18]及苗春木等[19]分别报道了 2例及 1例以 MDT形式为主导的实现晚期肝癌转化降期行手术切除的病例，以及部分研究[20-21]报道了以 MDT形式实现肝癌合并门静脉癌栓的转化治疗。随着国内学者陆续制定出的相关专家共识[22-24]以指导临床规范开展晚期肝癌的 MDT诊疗工作，相信不久的将来国内会有更多大样本的研究报道。 综上，通过 MDT形式的讨论能够为不可切除或初始切除高风险肝癌患者制定更为个体化的治疗方案，提高晚期肝癌的降期转化率及可切除率，在晚期肝癌的诊治中具有重要价值。   |
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