这些循证更新，治好了我的精神内耗——中国胰岛素治疗的过去、现在与未来

夜话聊斋 2022-08-25 发布于江苏

展开全文

你是否曾经因起始胰岛素种类的选择犹豫不决？基础还是预混？内心中的两个小人在不断拉扯，陷入精神内耗，读完这篇，这些循证医学证据给出答案，帮你理清楚，弄明白！

胰岛素治疗是糖尿病患者控制血糖的最有效手段，在糖尿病治疗中具有不可替代的地位。目前，中国有超千万糖尿病患者正在接受胰岛素治疗¹。然而，治疗现状却并不尽如人意。研究显示，中国接受胰岛素治疗患者血糖控制欠佳HbA_1c控制率不足50%²、低血糖发生率高³、超过1/4的患者胰岛素起始延迟⁴、起始后的剂量调整不足⁵等。治疗现状为何如此？

知往鉴今，以启未来

糖尿病作为一种代谢性疾病，既往观念认为中国糖尿病患者β细胞功能差⁶、以餐后血糖升高为主⁷，且研究显示预混胰岛素单药治疗降糖疗效可能更好⁸。在此影响之下，中国患者起始预混胰岛素较多⁹，且当前仍应用广泛，第六批国家组织药品集中采购需求中，预混胰岛素的剂量需求占比超过六成¹⁰。

然而随着医学循证的更新，中国糖尿病患者的特征早已发生转变。2012年调查数据显示，73.8%的糖尿病患者存在空腹血糖升高，包括单纯空腹血糖升高（44.1%）和空腹餐后血糖均升高（29.4%）¹¹，说明血糖特征转变为了以空腹血糖升高为主。

曾有研究认为，东亚的健康人群与糖尿病人群的β细胞功能都比其他种族差¹²。北京大学人民医院纪立农教授团队为了进一步求证β细胞功能是否存在种族差异，共纳入76,354例（非洲人群n=2392，东亚人群n=67317，白种人群n=6645）糖耐量正常的人群数据进行荟萃分析，当调整了BMI、年龄和性别因素后，所有种族群体的HOMA-S和HOMA-β的系数是相似的（非洲人群vs.白种人群，P=0.0885；非洲人群vs.东亚人群，P=0.1092；白种人群vs.东亚人群，P=0.6298），这意味着，校正上述影响胰岛素敏感性因素后，东亚人群的β细胞功能与非洲人、白种人相似，东亚人种的胰岛β细胞功能或被低估¹³。该研究成功打破学术界对“东亚人β细胞功能差”和存在“亚洲型糖尿病”的传统印象。2020年中国4C研究也显示，中国成人糖尿病患者的发病原因以胰岛素抵抗为主要原因¹⁴。

图1.中国糖尿病患者特征变化（向右滑动）

在这样的背景下，如何更好地满足中国T2DM患者的胰岛素治疗需求？

一项纳入22个RCTs（涉及9691例T2DM患者）的荟萃分析比较了基础胰岛素与预混胰岛素方案的疗效和安全性，研究结果显示，相较于预混胰岛素 BID±OAD方案，基础胰岛QD±OAD方案疗效相似，安全性更好，低血糖发生率更低（OR 0.53，95%CI：0.40~0.70），体重较基线的增加更少¹⁵。

糖尿病的病因和管理复杂，仅使用RCT评估治疗方案难免力有不逮，CLASSIC研究是在中国32个中心进行的一项真实世界实效性随机对照试验，纳入814例至少1种OAD治疗，HbA_1c≥7.5%的T2DM患者，随机起始基础胰岛素每日一次治疗，或者预混胰岛素每日两次治疗，两组基线特征相似，治疗24周，主要有效性终点是第24周HbA_1c较基线的变化¹⁶。CLASSIC研究结果发现，在中国真实世界中，患者基线特征相当时，相较于起始预混胰岛素治疗，起始基础胰岛素治疗的HbA_1c降幅相似，但是低血糖风险更低、体重增加更少¹⁶（图2）。

图2.CLASSIC研究24周HbA_1c较基线的变化、低血糖事件率、24周体重较基线的变化（向右滑动）

另有一项规模更大评估中国T2DM患者起始基础胰岛素 vs. 预混胰岛素方案的前瞻性真实世界研究¹⁷。研究纳入10个国家标准化代谢性疾病管理中心的1104例至少2种非胰岛素药物治疗、HbA_1c≥7%至少3个月的T2DM患者，评估基础胰岛素每日一次 vs. 预混胰岛素每日两次的疗效差异，至少随访3个月，其间未调整胰岛素方案（可调整胰岛素剂量）¹⁷。与CLASSIC研究不同，这项研究前瞻性观察了常规临床实践中内分泌医生起始不同胰岛素方案的处方习惯，并评估了T2DM患者两种胰岛素起始方案的疗效差异，随访时间长达47个月。

研究发现，临床实践中57%的医生倾向于起始基础胰岛素¹⁷。如图3所示，两组总体血糖HbA_1c的改善相似，具体而言起始基础胰岛素治疗较起始预混胰岛素治疗FPG改善更好（-6.0% vs. -13.8%）、低血糖发生率更低（14.9% vs. 9.6%），BMI较基线有所降低而预混胰岛素方案较基线增加（3.4% vs. -0.4%）。此外，基础胰岛素方案终点时的每日胰岛素剂量更少（33.8 IU/d vs. 13.9 IU/d）¹⁷。

图3.前瞻性真实世界研究中T2DM患者起始基础胰岛素每日一次 vs. 预混胰岛素每日两次的疗效差异（向右滑动）

另外一组值得深思的数据是，对于代谢差（基线HbA_1c、BMI更高）的患者，医生偏好起始预混胰岛素治疗¹⁷。然而研究的亚组分析结果显示，HbA_1c≥9%、BMI≥25的患者，基础胰岛素治疗与预混胰岛素治疗实现血糖控制达标的可能性均无统计学差异（图4）¹⁷。基础胰岛素治疗或许是更适合中国T2DM患者的胰岛素起始方案。

图4.基础胰岛素 vs. 预混胰岛素治疗对血糖控制达标影响的亚组分析（向右滑动）

随着基础胰岛素的更新迭代，其作用曲线越来越平稳，低血糖风险越来越小，全新一代超长效基础胰岛素类似物——甘精胰岛素U300，采用独特皮下储库微沉淀技术¹⁸，更贴近生理胰岛素分泌入血模式，PK/PD曲线更平稳，作用更持久¹⁹，真实世界研究证实甘精胰岛素U300显著降低低血糖发生率，节省医疗资源优于同类胰岛素²⁰。

变化的是观念，不变的是初心

在过去特定的时期中，预混胰岛素可能是有效的降糖手段之一，但随着新型降糖口服药不断涌现，基础胰岛素的不断升级优化，疗效和安全性进一步提升²¹，基础胰岛素+OADs方案已成为更适合中国T2DM患者起始胰岛素治疗的选择。中国2型糖尿病防治指南（2020版）推荐胰岛素起始治疗应选用基础胰岛素²²，预混胰岛素已不再作为并列推荐，然而目前我国仍有较高比例T2DM患者在起始胰岛素治疗中选用预混胰岛素，接受其治疗患者的现状还有待改善。与起始预混胰岛素相比，起始基础胰岛素治疗兼具疗效和安全性获益。甘精胰岛素U300是国家带量采购中唯一A类中选的原研超长效基础胰岛素类似物，集采中选后价格下降68%²³，在集采落地后大大提高其可及性和可负担性，相信将会更好地帮助我国T2DM患者实现血糖管理的优化。

精

彩

预

告

胰岛素起始治疗方案变更背后的原因究竟是什么？从内在机制到药物组合，OAD控制不佳的患者如何调整治疗方案，下篇与您一同解锁答案！