仔细谈谈脓毒性休克面临的挑战（上）

摘要

虽然指南提供了关于如何处理脓毒性休克患者的重要信息，但对于这些患者的管理仍然面临“许多挑战”。在这篇描述性综述中，专家组讨论了确定正确的血流动力学目标，优化液体治疗，选择血管升压药物，识别可能受益于正性肌力药物或相反的受益于β受体阻滞剂的患者以及使用类固醇面临的挑战。微循环目标治疗的地位以及替代技术(血液净化)和替代治疗(维生素C)的使用也存在争议。讨论了血流动力学改变对抗生素剂量的影响。最后，讨论了低收入和中等收入国家目前面临的具体挑战。正在进行的试验解决了其中一些困惑，但仍存在许多不确定因素，基于谨慎临床评估的个体化治疗将仍对优化脓毒性休克患者的管理至关重要。

引言

脓毒症是由宿主对感染的失控的炎症反应引起的危及生命的器官功能障碍，脓毒性休克是脓毒症的一个亚型，其中严重的循环、细胞和代谢异常比单独脓毒症更容易导致死亡。

血流动力学改变的特点是与某种程度的低血容量(绝对性的，由于消化道损失或毛细血管渗漏，或相对性的，由于容量性静脉扩张导致静脉储备增加)相关的血管张力明显降低。此外，血流动力学改变还可能与心肌抑制相关。即两心室的收缩和舒张特性改变，可能导致心输出量受损。血管张力的降低也导致局部血流分布受损。此时即使血压和心输出量在目标范围内也会出现器官组织灌注不足。

尽管指南提供了一些有吸引力的治疗方法，但对脓毒性休克患者的管理仍面临许多挑战。这些问题包括血流动力学目标和治疗措施，以及包括指南推荐疗法应用推广方面的挑战。在这篇描述性综述中，专家组将讨论与脓毒性休克患者管理相关的若干挑战。

一．选择正确的血流动力学目标

临床医生应以提供足够的器官灌注压力和氧气输送(DO2)为目标，同时限制用于达到这些目标的任何干预措施的副作用。

大多数重要器官(例如脑、肾)的灌注压与平均动脉压(MAP)相关，而左心室灌注压与舒张动脉压相关。器官灌注压也取决于输出端压力，即中心静脉压(CVP)和组织间压力。为了选择最佳MAP，应同时考虑CVP与患者合并症(包括慢性高血压)、活动性失血或任何腹腔内高压。在脓毒性休克中，MAP最初的目标应该是65mmHg，但这应该随着时间的推移动态评估。挑战性在于找到用于调节MAP的器官灌注或氧合的靶点。动脉压管理的挑战也需要被考虑(使用血管升压药剂量的急性变化)，评估患者在不同MAP水平下的状态。值得注意的是，即使维持了一定的器官灌注压和血流，微血管的改变也可能阻碍组织灌注。

灌注不足可以通过简单的标志物来评估，例如毛细血管再充盈时间(CRT)延长或皮肤花斑产生。CRT>3.5s表示外周灌注不足，如果同时伴随高乳酸血症，则表明循环衰竭。是否可以用CRT指导脓毒性休克的复苏正在研究。这一研究的挑战性在于开发更好的工具来客观地评估皮肤灌注。

尿量是休克发生时的良好评估指标，但不是复苏的良好目标。实际上，它对肾脏灌注的改善的没有灵敏性与特异性。

氧输送取决于动脉血氧饱和度(SaO2)、血红蛋白(Hb)和心输出量(CO)。在休克状态下，没有推荐的具体DO2或Hb值。混合静脉血氧饱和度(SvO2)有助于评估一定器官耗氧量下氧输送是否达标。中心静脉血氧饱和度(ScvO2)被认为是SvO2的代表。低ScvO2值意味着氧输送不足，并且当休克持续存在时，增加CO是一种治疗选择。挑战性在于特定时间为特定的患者确定最佳ScvO2。

静脉和动脉二氧化碳分压(PCO2)之间的差异，称为GAP值，在ScvO2正常的休克状态下可作为复苏的目标值。在这种情况下，高GAP值(>6 mmHg)表明增加CO可能是一种治疗选择。虽然这种方法具有重要的预后价值，但挑战性在于基于GAP值得临床评估的治疗如何影响结果。

在休克状态下乳酸水平通常>2 mmol/L，建议进行连续血乳酸检测。在脓毒性休克中，建议将乳酸正常化作为复苏的一个目标。然而，血乳酸增加可能是由于产生增加，清除减少或两者结合相关。因此，即使由于休克的消退而乳酸产生减少，乳酸正常化也会延迟。缺氧以外的因素也可能会增加乳酸的产生。持续的高乳酸血症表明需要重新评估治疗。我们需要更准确的连续乳酸检测的指南来评估对治疗的反应。

总之，大循环复苏需要一种多模式目标方法，该方法基于使用不同标志物确定最佳MAP和足够的氧输送。一个重大挑战是确定每个变量的目标值。

二．优化液体治疗

液体给药是血流动力学不稳定治疗的基础。尽管在ICU是一种很常见的治疗方法，但优化液体给药仍然具有挑战性。

FENICE研究表明，全世界在如何给予液体的挑战方面存在极大的差异。对于治疗的启动、液体种类、用量、给药速度、目标和安全限制都是如此。

液体给药的决策是基于对灌注不足的认识，预计液体给药后会改善。尽管纠正低血容量是必要的，但过量的液体负荷与脓毒性休克患者的器官功能障碍和死亡有关。基于更严格标准的液体给药与脓毒性休克患者的不良预后无关；相反，急性肾损伤(AKI)恶化的频率似乎更低。现在的挑战是如何更好地确定液体给药的启动因素。

无论液体给药的启动标准如何，建议根据床旁证据进行液体给药，如果给予液体，CO会增加(液体反应性)。动态指标最能预测对液体的反应性，如脉压变化、每搏输出量变化、被动抬腿或呼气末屏气试验。这可以防止对无反应者给予液体，从而避免液体对没有预期益处的患者的副作用。挑战性在于这些试验可能并不总是适用的。

即使在液体反应阳性者中，液体治疗也可能加重肺水肿或增加腹内压，或发生血液稀释，导致DO2降低。即使DO2随液体增加，对耗氧量的影响也可能不同。停止液体给药的决策应基于周围灌注不足改善、液体反应性缺失或耐受性差的征象。挑战性在于对液体的潜在益处和风险进行床旁评估。

当决定给予液体治疗时，使用最小剂量来实现目标值是有意义的。虽然这看似简单，但我们需要更好地确定执行液体挑战的最佳方式。CO的反应性取决于剂量和给药速度，CO可能只是短暂增加。

选择合适的液体种类也是一个挑战。多中心随机对照试验(RCT)显示了合成胶体的有害影响，可能导致AKI。在大多数情况下，白蛋白是唯一安全的胶体。对于晶体，缓冲晶体相关的AKI可能比生理盐水少，但不确定性仍然存在。

值得注意的是，优化液体治疗的最佳方法之一是限制毛细血管渗漏。包括活化蛋白C、肾上腺髓质素、碱性磷酸酶和硒加压素在内的药物已通过实验证明具有一定的抑制脓毒症相关通透性增加的能力。

三．血管升压药：我们该如何选择？

血管扩张是脓毒性休克的一个核心特征。受体信号的改变、一氧化氮的过量产生以及包括皮质醇、血管加压素和血管紧张素II在内的血管活性激素的绝对或相对缺乏在其病理生理学中起着重要作用。

拯救脓毒症运动(SSC)建议将去甲肾上腺素作为首选血管升压药，血管加压素作为二线药物。根据截至2014年6月发布的32项试验(3544名患者)的数据，去甲肾上腺素与全因死亡率降低相关(相对风险0.89；95%CI 0.81-0.98)，这相当于绝对风险降低11%。与多巴胺相比，去甲肾上腺素也与不良事件和心律失常的风险较低相关。

尽管去甲肾上腺素是一种有效的血管升压药，但在高剂量时其反应性下降，同时不良反应的风险也增加。替代药物包括肾上腺素、多巴胺、去氧肾上腺素、血管加压素、特利加压素、硒加压素、血管紧张素II和亚甲基蓝。然而，与去甲肾上腺素相比，这些药物对存活率没有优势。

一些重要的不确定性仍然存在：

1. 对于大多数血管升压药，最有效和最安全的剂量尚不清楚。

2. 对于所有的血管升压药，血容量减少的患者发生不良事件的风险更高。不幸的是，对血管内液体状况的评估具有挑战性，不适当使用血管升压药的风险很高。

3. 一些随机对照试验证实，血管加压素、硒加压素和血管紧张素II可升高MAP并降低去甲肾上腺素的需求。血管加压素和血管紧张素II也可能对肾功能有益，血管加压素可能与房颤发生率较低有关。但最终导致的是血流动力学变量改善而非死亡率没有改善，是否有理由使用这些变量仍存在争议。

4. 在脓毒性休克中，血管升压药治疗的主要目的是提高器官灌注。尽管使用后全身血流动力学改善的结果使我们期望的，但血管升压药对不同器官的局部血流和微血管灌注产生不同的影响。

5. 血管舒张性休克中不同类型血管升压药的多模式治疗是否有作用尚不清楚。该方法可避免与高剂量单一药物相关的毒性。

6. 血管升压药的理想停药方法是什么？当使用几种药物时，应先停药的是哪种？

四．正性肌力药物？何时？哪些患者？

大多数脓毒性休克患者出现了心肌功能障碍。收缩功能下降是一个突出的特征，为使用正性肌力药物增加收缩力提供了一些依据。舒张功能障碍也经常发生。

第一个挑战是选择那些可能受益于正性肌力药物的患者，尽管给予了足够的液体，但这些患者持续存在组织灌注的改变和心室收缩功能的降低。在脓毒性休克患者正性肌力药物给药前，超声心动图评估是可取的。正性肌力药物会导致低血容量患者出现低血压和心动过速，但不会显著增加CO。排除化脓性心包炎、孤立性舒张功能障碍或严重瓣膜功能障碍是可取的，因为这些可能需要更复杂的治疗方法。正性肌力药物可诱发或加重房颤和其他心律失常。在考虑这些潜在的混杂问题后，收缩功能显著降低的患者可能受益于正性肌力药物的使用。

第二个挑战是选择正性肌力药物。大约30年前，提出了在脓毒性休克中给予多巴酚丁胺(一种半衰期短，在常规剂量下副作用可能最小的药物)。SSC指南建议使用多巴酚丁胺治疗“尽管有足够的液体负荷并使用了血管升压药，但仍有持续低灌注征象的患者”。然而，目前被认为是弱推荐，低质量证据。事实上，很难确定“足够的液体负荷”。由于该推荐不需要心脏功能不全的证明(如超声心动图)，对于心脏功能正常且仍有低血容量的患者使用多巴酚丁胺可能有风险。一些研究甚至表明多巴酚丁胺是有害的，具有高β肾上腺素能成分的血管升压药/正性肌力药物组合与预后较差和心律失常发生率增加有关。钙增敏剂左西孟旦在脓毒性休克中显示出早期作为正性肌力药物的前景，但随机对照试验显示没有任何益处，并且有副作用报告；然而，该纳入药物标准不需要心室功能障碍，因此可能忽略了左西孟旦在这些患者中的潜在益处。米力农和其他磷酸二酯酶抑制剂正性肌力药物也可能具有不必要的血管扩张特性，导致比多巴酚丁胺更低的血压。

因此，给予正性肌力药物的决策可以是个体化的(图1)。给予正性肌力药物可被视为治疗性试验，剂量和/或药物应根据反应进行调整。正性肌力药物治疗试验的目标终点可能是与CO增加相关的组织灌注改善的证据。如果没有得到有益效果或发生不良事件，则应停止使用该药物。我们面临的总体挑战是，没有试验数据支持或反对使用正性肌力药物。

五．β受体阻滞剂的选择？

脓毒性休克患者常出现心动过速。在许多情况下，这与发热有关，或代表一种代偿机制，在每搏输出量减少(由于低血容量和/或收缩功能受损)时维持CO，在这些情况下，首先治疗病因而不是对症。然而，在每搏输出量和CO可维持时，也可观察到心动过速，并且可能与儿茶酚胺过度刺激有关。在这些情况下，过量的肾上腺素刺激也被认为在心肌毒性、代谢和免疫功能中起作用。

实验研究，主要是在具有极端心动过速的啮齿动物中进行，已经表明β受体阻滞剂可以通过延长舒张时间来降低心率并维持或增加每搏输出量。这些临床前研究显示了其对死亡率的不同影响。

在一项单中心随机试验中，纳入154例脓毒性休克患者，艾司洛尔降低了心率，维持了MAP和每搏输出量，甚至降低了死亡率。尽管这项研究引起了很大的关注，但也有许多问号。艾司洛尔显著降低20%的氧输送。此外，纳入乳酸水平正常患者的对照组中，患者的死亡率极高(30天时为80%，院内死亡率为91%)。考虑到所有这些问题，在脓毒症中使用β受体阻滞剂仍然是试验性的。

目前面临的挑战是如何识别可能受益于β受体阻滞剂的患者。Morelli等人排除了收缩功能严重受损的患者，且大多数患者心脏指数高，乳酸水平正常。一些超声心动图指标可能有助于识别出对艾司洛尔治疗CO不会降低的患者。最佳指标尚未确定，但超声心动图似乎有助于识别可能受益于β受体阻滞剂的患者。

（文章略长，明天继续聊聊下篇）

参考文献：Intensive Care Med. 2019 Apr;45(4):420-433.

译文：宋鹏阳

校准：张少雷

审核：毛峥嵘