Nature Cancer | 下一个免疫治疗前沿领域--癌症疫苗

撰文：风不止步

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亮点：

文章回顾了癌症疫苗的临床进展，并推断出在不久的将来，疫苗会成为标准的抗癌疗法。

2022年8月23日，美国纽约西奈山伊坎医学院的Joshua Brody博士等人在《Nature Cancer》上发表了一篇“Cancer vaccines: the next immunotherapy frontier”的文章，文章根据对所含抗原的了解、哪些肿瘤表达这些抗原以及抗原与抗原提呈细胞的共同定位对癌症疫苗进行分类，从而划分出预定疫苗（共享或个性化）和匿名疫苗（体外或原位）。强调对早期试验进行准确的免疫监测，以确认失败并推进最有希望的疫苗。

癌症疫苗的历史一直是优秀评论文章的主题，大多数集中在抗原的物理结构上：整个肿瘤、肿瘤细胞、蛋白质、肽（长或短）、RNA或DNA（或病毒）；以及抗原的辅助剂、载体蛋白、细胞（如树突状细胞（DCs））、蛋白质（如CD40配体（CD40L））或化学品（例如油水乳剂和Toll样受体（TLR）激动剂）。此前对目前的癌症疫苗进行了不同的分类，依据是：

（1）对肿瘤特异性免疫原的了解；

（2）哪些患者的肿瘤表达这些抗原；

（3）抗原如何与专业的抗原提呈细胞（APC）发生协同作用。

疫苗可以包含预定义（已知）或匿名（未知）的抗原（图1a）。前者包括预定义的共享抗原（在许多病人的肿瘤中表达）或预定义的个性化抗原。匿名抗原疫苗可以在体外或原位（在肿瘤部位）与APC共同定位。

图1：癌症疫苗类型。

考虑两种类型的肿瘤特异性抗原（TSA），包括病毒抗原和非同义体细胞突变产生的新表位，以及两种类型的肿瘤相关抗原（TAA），包括组织特异性抗原和发育特异性抗原（表1）。所有讨论的疫苗都能引发对TSA和TAA的T细胞反应，但预定义的个性化抗原疫苗除外，它通常使用TSA。在后一种情况中，癌症相关基因的热点突变可能存在于共享人类白细胞抗原（HLA）分子的不同患者的肿瘤中。

APCs对肿瘤抗原的摄取是一个关键事件。大多数TAAs是细胞内的，因此很难用体液反应或衍生疗法（如单克隆抗体、CAR T细胞或双特异性T细胞啮合器）来靶向。虽然胞内TAAs可以通过肿瘤细胞上的HLA分子被TAA特异性T细胞检测到，但肿瘤抑制分子的缺陷通常会导致T细胞的过敏或衰竭。因此，APCs，特别是DCs，对抗肿瘤T细胞的启动至关重要。cDC1（1型常规DC）亚群具有特殊的交叉呈递能力：吸收外源抗原并将其呈递给HLA-I的CD8 T细胞。因此，通过激活负载肿瘤抗原的DCs，癌症疫苗可能会诱发针对胞内抗原的免疫反应。从这个角度来说，不同类型的疫苗仅仅是通过将肿瘤抗原与交叉呈递的DCs集中在一起的方法而有所不同。

表2：选定的预定义共享抗原癌症疫苗试验和结果

与之前的几十年相比，现在清楚的是：（1）T细胞可治疗癌症患者，如CAR T细胞和双特异性T细胞啮合剂；2）患者的内源性T细胞与肿瘤消退相关，如检查点阻断；以及3）内源性T细胞的激发需要最佳抗原呈现（例如，cDC1细胞）。但是哪种类型的TAA最有希望（预定义或匿名），如何优化cDC1交叉呈递，以及通过何种方式在接种患者中测量交叉引物的肿瘤反应性T细胞等相关问题仍有待解决。预先定义的共享抗原疫苗在该领域占主导地位，并表现出生存优势，但成功仅限于组织特异性抗原（例如，PAP、gp100）。靶向突变的TSA很有吸引力，但测量由此产生的免疫反应对其转化为临床应用至关重要。虽然偏向于使用确定的抗原，但多种抗原的组合也许可以提供更好的疗效。

表3：预定义的个性化抗原癌症疫苗试验和结果

在评估抗肿瘤疗效之前测量药效是癌症治疗发展的黄金标准。有效的免疫监测对于确定癌症疫苗是否达到其预期的免疫效果，以及仅将免疫有效的候选疫苗推向适合的患者亚群至关重要。与病原体疫苗一样，癌症疫苗的早期开发侧重于体液反应，以评估免疫效力，这是由乳腺癌和淋巴瘤的单克隆抗体疗法的抗肿瘤功效所决定的。

由于小鼠和人类免疫细胞亚群的种间差异，如APC上不同的TLR表达，限制了从临床前小鼠模型向人类推断的过程。相反，T细胞亚群的表型和功能有明显的种间相似性。因此，即使个性化的抗原识别比较困难，但小鼠研究可以确定一个统一的肿瘤反应性T细胞表型，并可推断到人类免疫监测。此前，小鼠CD8 T细胞PD-1表达预示着人类PD-1 T细胞表达可以成为癌症患者的有效监测参数。

研究表明，抗肿瘤的T细胞反应对疫苗的抗肿瘤效果至关重要。然而，测量T细胞的抗肿瘤功能也很困难。通过高通量TCR测序，可以追踪血液中特定T细胞克隆，重要的是可以追踪肿瘤中的T细胞克隆，其克隆可预测对某些免疫疗法的临床反应。TCR的识别在一定程度上与肿瘤抗原身份相关联，尽管大多数TCR克隆的功能和反应性都是未知的。

表4：匿名体外工程癌症疫苗试验和结果

评估肿瘤反应性T细胞的功能，对于使用T细胞-肽共培养的预定义抗原疫苗来说是很直接的（如酶联免疫吸收点（ELISPOT）或流式细胞仪分析），这些检测方法已经证明与临床反应和生存率有适度的关联。匿名抗原疫苗的候选新抗原可以通过突变鉴定和识别T细胞对这些抗原的反应来确定。

表5：匿名原位装载癌症疫苗试验和结果

癌症疫苗联盟智囊团等产学合作重新确立疫苗作为检查点阻断的最佳组合疗法，因为它们具有激发T细胞的能力，但强调测量抗肿瘤T细胞反应的能力比疫苗作为单一疗法诱导肿瘤消退的能力更加重要。为此，免疫监测中心现已开发了MANAFEST等检测方法，将功能性T细胞反应性检测（针对新表位）与实用的描述性检测（如TCR测序）结合起来，允许在血液或肿瘤中连续检测后者以测量抗肿瘤T细胞反应。这种检测方法超越新表位反应性，并探测整个肿瘤细胞的反应性，以允许测量对匿名肿瘤抗原疫苗的免疫反应。

随着新表位或整个肿瘤反应性T细胞的特征数据的积累，通过单细胞RNA测序或流式细胞仪可检测共同特征将能够确定有效疫苗诱导的T细胞。目前非特异性的方法（如IFN-γ ELISPOT）在未来5年内将被深度免疫监测法所取代，以准确描述癌症疫苗免疫反应。如此，小型试验便能够迅速确定免疫力最强的癌症疫苗，从而避免对免疫力较弱的疫苗进行大型试验。深度免疫监测将是评估最有希望的方法（可能是新抗原和原位疫苗），最终实现商业化。有效的疫苗可能会与其他免疫刺激方法相结合，包括采用T细胞疗法。

几十年的进展已经表明癌症疫苗可以引起肿瘤消退、持久缓解和OS的改善。先驱者们推进了我们对免疫学的理解，并利用这种理解开发出合理有效的癌症疫苗，将免疫治疗这一充满希望的领域推向一个新的领域，节省资源、时间，最终有效挽救患者的生命。

教授介绍

Joshua Brody博士

Joshua Brody医学博士是西奈山Tisch癌症研究所淋巴瘤免疫治疗项目的主任，也是伊坎基因组学研究所的教员。自2011年加入西奈山以来，他开发了一个强大的临床项目，以及一个转化癌症免疫治疗实验室，该实验室研究基础和应用肿瘤免疫学以开发新疗法，特别是针对淋巴瘤、乳腺癌和头颈癌，结果发表在包括Nature Medicine和Cancer Discovery在内的顶级期刊上。Brody博士开创了一种治疗性疫苗方法——原位疫苗接种——在肿瘤部位诱导抗肿瘤免疫，还可以导致全身肿瘤消退。还开发了一种方法，通过将免疫治疗药物与干细胞移植相结合，增强免疫治疗药物对抗难治性淋巴瘤的功效。最近，团队发现一种通过阻止肿瘤逃避CAR-T和双特异性抗体疗法的常见逃逸机制来改善免疫疗法的新方法。

Brody博士的研究获得众多资助者的资助，包括美国国立卫生研究院、癌症研究所、Damon Runyon癌症研究基金会和淋巴瘤研究基金会。也是许多专业组织的成员，包括癌症免疫治疗学会和肿瘤学临床试验联盟。

参考文献

Matthew J. Lin, Judit Svensson-Arvelund et al.Cancer vaccines: the next immunotherapy frontier.（2022）

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