文献复习 | Barlow综合征

gxx166 2022-08-31 发布于广东

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上个世纪70 年代，Barlow教授首先发现了收缩中期喀喇音-收缩晚期杂音与二尖瓣及其附属装置的异常有关，自此经历了由听诊至超声及病理学的一系列研究发现和进展。后来的学者们将二尖瓣黏液样变性导致膨隆及脱垂产生特征性的收缩中、晚期喀喇音和收缩晚期反流性杂音的一系列临床表现命名为“Barlow综合征”或“松软瓣膜综合征”。此前，具有这些听诊特征的杂音普遍被认为来源于心外，由胸膜心包粘连与摩擦引起。

Barlow 在其后续研究中进一步指出，“原发性二尖瓣膨隆和脱垂综合征”主要累及后叶，既可以单独表现为单纯的瓣体膨隆( billowing)，亦可表现为瓣体膨隆与瓣缘的脱垂(prolapse)并存，而后者更易发生其他并发症。一些学者在后期的陆续研究发现，部分二尖瓣脱垂可继发于风湿性心脏病、冠心病、心肌病、先天性心脏病及甲状腺机能亢进患者。但继发性二尖瓣脱垂与原发性二尖瓣脱垂的病理解剖存在差别，与Barlow 综合征的原有含义已有所不同。

图1 Barlow教授与郑宗锷教授的合影

Barlow会议室门外“牌匾”上面写着：高危险的“权威专家”综合征（1）一份心脏导管检查报告（2）一份超声心动图报告（3）“权威”专家的诊断或意见

Barlow 综合征属于常染色体显性遗传，该病的发生率从1%-35%不等，女性可高达6 %-20 %。可发生于各年龄组，以14-30岁女性最多。这种差别可能与种族、检测手段及诊断标准不同有关。

病理生理

正常情况下，细胞外基质构成了二尖瓣的纤维骨架，由3层结构组成：心房层组织、中间的松质层和心室面的纤维层：①心房层由一层致密的弹性蛋白组成，提供瓣膜的弹性；②中间层松质由粘多糖和蛋白多糖交织成网状海绵蛋白结构，可以抵抗外层结构给予的压力，同时增加瓣膜的弹性，并减少瓣叶关闭时产生的震动；③心室面的纤维层是整个瓣膜最厚的结构层次，主要由胶原蛋白组成，后者主要提供瓣膜的强度。

瓣叶实质细胞主要为表面的内皮细胞和内层的间质细胞。间质细胞是由内皮祖细胞分化而来，被认为是瓣叶中胶原合成和分解的主要始动因子。静止状态的间质细胞是非收缩性的成纤维细胞样细胞，能保持基质蛋白酶合成和分解的平衡，从而保证瓣叶的正常强度和功能。

Barlow 综合征患者约50%可以观察到瓣膜和腱索的黏液样变性，以二尖瓣的后叶最常见。黏液样病变是指瓣膜中层的海绵层膨胀，瓣叶中的胶原蛋白发生结构改变，腱索结构异常。在整个病变中，细胞外基质成分的调节异常起到了重要作用。发生病变时，瓣叶中的间质细胞使肌成纤维细胞活化，而肌成纤维细胞可表达波形蛋白和α-平滑肌肌动蛋白，导致各种蛋白水解酶的浓度增加，进而引起弹性蛋白和胶原蛋白的分解速度超过静息时的分解速度。这些变化可能会降低二尖瓣的拉伸强度，在一定程度上能够解释Barlow综合征的病理改变。

Barlow 综合征中二尖瓣瓣叶变长面积增大，整个呈松软状态，有时后叶可增至前叶的两倍，呈半球状向左房膨隆。同时，腱索变细，变长，扭曲，继之纤维化而增厚，腱索张力增加可发生腱索断裂。当心室收缩时，在压力作用下，二尖瓣向心房膨隆或翻转，导致二尖瓣脱垂和瓣膜反流，使左心容量负荷加重。本病亦可累及三尖瓣、主动脉瓣及肺动脉瓣。

临床表现与诊断

Barlow综合征患者约2/3有心电图异常，可发生T 波或ST 段改变、房性或室性心律失常、窦房结功能不全和房室传导阻滞等。心血管造影亦可发现左室收缩不对称，左室腔于收缩期呈局部隆起，影响左室等长收缩，所以也有学者认为该病是一种左室局限性心肌病。但持不同见解的学者认为心律失常系脱垂的瓣膜牵拉乳头肌对心肌的激惹所致。Barlow 综合征多有焦虑、心动过速、不典型胸痛、高儿茶酚胺、体位性低血压等-受体高敏表现，不能用单纯的瓣膜病变来解释，可能存在一种复杂的“神经内分泌-心血管变化”机制。

既往临床疑诊Barlow综合征的主要依据是心尖区收缩中晚期喀喇音和收缩晚期吹风样杂音。随着超声心动图技术的飞速发展，超声心动图已成为当前诊断二尖瓣脱垂的主要方法，在Barlow 综合征的诊断和治疗中发挥着重要作用。

M 型超声是最早应用于Barlow 综合征诊断的超声技术，二尖瓣脱垂的M 型超声具有特征性改变，但影响其特异性的因素较多，且假阳性率较高，现在已不再提倡单独应用M 型超声。

二维超声心动图（TEE）的发展弥补了M 型超声的局限性，提高了超声诊断Barlow 综合征的敏感性和特异性。本病的二维超声表现有：①瓣叶增厚且冗长，运动幅度增大，腱索变细延长。一般认为，胸骨旁左室长轴切面上二尖瓣叶厚度大于主动脉后壁，典型者其舒张期的瓣叶厚度应≥5 mm；②瓣环扩大伴有不同程度的二尖瓣环分离，分离部位介于左心房-二尖瓣连接与左室游离壁顶端之间，表现为二尖瓣后叶位置增高，伴有后壁基底段变薄、运动幅度增强，减弱了二尖瓣环的功能，导致了瓣叶脱垂，严重的二尖瓣环分离提示可能会发生非持续性室性心动过速；③瓣叶关闭时呈明显气球样改变，在胸骨旁左室长轴切面上，二尖瓣后叶或前后双叶收缩期向上移位并呈圆屋顶样或波浪样向左房膨隆，瓣体或两瓣叶的闭合线越过瓣环水平突入左房腔≥3mm可作为本病的诊断依据之一。Barlow 综合征的瓣膜膨隆会产生收缩期对左心房的占位效应，构成一介于二尖瓣环与脱垂瓣体之间的所谓“第三心腔”，此“第三心腔”会容纳左心室收缩期的部分无效泵血量，从而影响左心室的有效每搏量或心输出量。

瓣膜膨隆或脱垂程度可分为三级: 轻度脱垂，瓣体呈弓形脱入左房，但瓣叶闭合线仍位于瓣环水平以下; 中度脱垂，瓣体脱入左房，瓣叶闭合线已达瓣环水平; 重度脱垂，瓣体和瓣叶闭合线均脱入左房。

二尖瓣及其附属装置具有复杂的空间构型，传统TTE 技术显示二尖瓣的完整结构较困难，因此不易准确评价病变范围，实时三维TTE则克服了TTE 的不足，能显示二尖瓣脱垂的立体结构，可分别从左心房或左心室方向观察二尖瓣表面及腱索情况，并可同时测量二尖瓣脱垂的范围和程度，对Barlow 综合征的诊断具有突破性的意义。但实时三维TTE的分辨力尚低于传统的二维TEE，目前仍在进一步发展和完善。

实时三维经食管超声心动图（TEE）是新近面世的一种革命性的超声成像技术，该技术采用了先进的经食管矩阵探头，兼具TEE的高分辨力和实时三维TTE的立体显示效果，其诊断正确率（92%）高于TEE（78%）、实时三维TTE（80%）和二维TTE（54%）。实时三维TEE结合二尖瓣定量分析软件可计算出瓣叶膨隆的最大高度和膨隆的体积，是本病的强预测因子。应用实时三维TEE测量二尖瓣瓣膜膨隆高度截止值为1mm时可区分本病与正常人群，二者无重叠区间；测量二尖瓣瓣膜膨隆体积截止值为1.15ml时可区分Barlow综合征与弹性纤维缺失病，二者亦无重叠区间。

治疗

手术治疗方案中，有二尖瓣修复术及二尖瓣置换术。二尖瓣修复手术在必要时剪去脱垂的节段，应用人工腱索或者对乳头肌重新定位。为了改善瓣叶功能及活动度，则剪去瓣叶、腱索钙化及融合的部分。对于扩张的瓣环，可以应用瓣环成形术及瓣环折叠术。总体看，Barlow 综合征患者行二尖瓣修复手术的十年生存率很高，但是随着时间增加，生存率逐渐降低。十年生存率为80.1%，而无再次手术率为94.4%，但20 年生存率仅为30%。对于所有的Barlow 综合征的患者，因为二尖瓣修复手术效果良好，二尖瓣瓣膜置换术则为替换方案。二尖瓣置换术的围术期死亡率为2.1%，二尖瓣修复手术则只有0.26%。二尖瓣置换术的5年、10年、15年生存率分别为80%、60%及44%，而修复手术则为95%、87%、68%。而两者的无再次手术率则大致相同（5年，置换术为95%，修复术为94%）。一些合并冠状动脉粥样硬化性心脏病的二尖瓣退行性变的患者，二尖瓣修复手术则更有优势。

目前来看，Barlow 综合征的病因学取得了一定的进展，所以在病因学治疗上也出现的一定可能性。有研究表明，瓣膜黏液样病变中透明质酸受体表达下降，通过改变透明质酸代谢可能会从病因学治疗Barlow 综合征。

近年来随着导管技术的不断发展，经导管二尖瓣置换术（TMVR）也取得了一定成就，但是针对Barlow 综合征的正式研究尚少有出现。TEER技术是将患者病变的前后叶瓣膜进行缝合来减少二尖瓣的反流，通过穿房间隔的指引导管运送，由输送导管送达目标位置后，抓取二尖瓣的前后叶使之闭合，但该技术对Barolow综合征的治疗效果仍不明确。