 抗血小板药物可抑制血小板聚集，进而抑制动脉中血栓形成，是预防和治疗心肌梗死及缺血性卒中等动脉血栓疾病的主要药物。按照药物作用机制，目前临床常用的抗血小板药物包括血栓素A2（TXA2）抑制剂、P2Y12受体抑制剂、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂等。  图1 常用抗血小板药物药理机制 血栓素A2抑制剂 代表药物：阿司匹林 阿司匹林通过不可逆地乙酰化血小板环氧化酶（COX）而抑制TXA2的合成，进而发挥抗血小板和抑制血栓生成作用。目前，阿司匹林是动脉粥样硬化性疾病最基础的抗血小板药物，但在应用过程中需注意胃肠道损伤、阿司匹林哮喘、阿司匹林抵抗等问题。 阿司匹林抗血小板作用启动迅速，达峰时间为0.3～2 h，经由肾脏代谢，清除半衰期与剂量相关。阿司匹林肠溶片较普通片吸收时间可延长3～6 h，普通剂型的阿司匹林通常用于退热止痛，肠溶型的阿司匹林不会在酸性的胃肠道环境下溶解，会进入碱性的环境，以尽量减少对胃肠道的刺激，因此，多建议餐前服用。 用法用量：普通片或肠溶片，75 mg或100 mg/次，口服。疑似急性心肌梗死发病时，首次剂量300 mg嚼服。 注意事项： ①常见不良反应为胃肠道不适和消化道出血，出血危险与剂量相关。少数还可发生过敏反应，主要表现为哮喘、荨麻疹。尽量避免同时使用其他非甾体类抗炎药物。联合其他抗血小板和抗凝药物时，出血危险增加。服药期间勿饮酒及进食辛辣刺激性大的食物。 ②禁忌证：出血性疾病；活动性出血，活动性消化性溃疡；严重控制不良的高血压；严重过敏反应或不能耐受（表现为哮喘及鼻息肉）等。 P2Y12受体抑制剂 代表药物：氯吡格雷、替格瑞洛 P2Y12受体参与完成二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集过程，这个过程由P2Y12受体激活开始，血小板激活、分泌、聚集，最终形成稳定的血栓。在该过程中，P2Y12受体主要参与ADP释放导致的瀑布效应，在1期凝血中发挥着重要作用。P2Y12受体抑制剂是临床上广泛使用的抗血小板药物，主要分为2类——前药噻吩吡啶类药物及直接作用于P2Y12受体的环戊基三唑嘧啶类药物。 1. 噻吩吡啶类 第一代、第二代和第三代噻吩吡啶类药物分别为噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷，均是一种前体药，需要通过肝细胞色素P-450（CYP-450）酶在体内转化为抑制血小板聚集的活性代谢物。因噻氯匹定不良反应大，目前临床上氯吡格雷已代替噻氯匹定。 （1）氯吡格雷 氯吡格雷能有效且不可逆地阻止ADP与血小板P2Y12受体结合，减少ADP结合位点，阻断ADP介导的纤维蛋白原与其受体糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的结合，从而抑制血小板的活化和聚集，发挥抗血小板作用。 氯吡格雷的起效时间及消除半衰期均较长，其起效时间为2～8 h，由肝脏代谢，半衰期为8 h。氯吡格雷受部分CYP-450酶多态性（特别是影响CYP2C19的基因多态性）的抑制、糖尿病和肾脏损害等后天疾病、吸烟等生活方式的影响，并要避免与相同代谢途径的药物合用，如质子泵抑制剂。 用法用量：75 mg/次，口服。 注意事项： ①肝、肾功能损害者慎用。对本品过敏者、溃疡病患者及颅内出血患者禁用。 ②可经乳汁分泌，故妊娠期妇女及哺乳期妇女用药应权衡利弊。 ③阿司匹林、萘普生、华法林、肝素、溶栓药、月见草油、姜黄素、银杏属、大蒜、丹参等可增加本品出血风险；奥美拉唑可降低本品血药浓度，增加心血管事件风险。 ④不良反应主要为胃肠道反应，发生率20%左右。 （2）普拉格雷 普拉格雷为新一代的噻吩吡啶类药物，其活性代谢物与氯吡格雷相比血浆浓度更高、更稳定，对CYP-450酶的依赖性更小，起效更快。 2. 环戊基三唑嘧啶类 替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶新型药物中的代表药，是第一个可逆口服P2Y12受体拮抗剂。与噻吩吡啶类不同的是，替格瑞洛是一种可直接作用的药物，无需经过肝脏代谢来发挥作用。 替格瑞洛起效快（仅需0.5～4 h），半衰期短，能快速、可逆地抑制血小板聚集，其血栓弹力图测定的ADP诱导的血小板抑制率较氯吡格雷明显增高。 用法用量：起始剂量为单次负荷量180 mg，此后90 mg/次，2次/d。 注意事项： ①除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75~100 mg。 ②治疗中应尽量避免漏服。本品的治疗时间可长达12个月，不宜过早终止治疗，除非有临床指征需要终止本品治疗。 ③常见的不良反应是出血和呼吸困难。 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂 代表药物：替罗非班 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂作用在血小板聚集的最后关键途径，是通过阻断血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体和纤维蛋白原的结合过程，抑制血小板聚集及血栓形成，是目前最强的抗血小板药物。此类药物给药途径仅有静脉给药，且多用于短期治疗，目前根据化学结构不同，临床上常用的有阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽等。 作为一种非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，替罗非班可以可逆性阻断血小板的交联及血小板的聚集，在临床中被广泛应用。2019年我国发表的《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》推荐： ➤对于小动脉闭塞型的进展性卒中患者，使用替罗非班0.4 μg/（kg·min）静脉输注30 min，然后连续静脉输注0.1 μg/（kg·min）维持至少24 h是合理的（Ⅱb级推荐，B级证据）。 ➤对于发病时间处于溶栓时间窗内的急性缺血性卒中患者，使用替罗非班作为静脉溶栓的辅助治疗是合理的。推荐的用法用量为在静脉溶栓后2~12 h期间以0.4 μg/（kg·min）的速率输注30 min，然后以0.1 μg/（kg·min）速率连续静脉输注24~72 h，并根据肌酐清除率进行调整（Ⅱa级推荐，C级证据）。 ➤对于接受血管内治疗的急性缺血性卒中患者，预防性使用替罗非班目前仍存争议，可考虑术中动脉内使用小剂量替罗非班0.25~0.5 mg，以1 ml/min速度输注，随后静脉滴注0.2~0.25 mg/h维持12~24 h，并严格监测出血（Ⅱb级推荐，B级证据）。 ➤对于急性缺血性卒中血管成形或取栓后内皮损伤反复闭塞的患者，可以考虑使用替罗非班作为血管内治疗的辅助治疗。目前推荐的剂量方案为联合导管内动脉给药给予负荷剂量0.4 μg/（kg·min）持续30 min（总剂量不超过1 mg），随后静脉泵入0.1 μg/（kg·min）维持24~48 h，并结合CT复查结果调整用药（Ⅱa级推荐，B级证据）。 ➤替罗非班用药后桥接口服抗血小板治疗时，建议复查影像学检查排除出血，可以考虑重叠4~6 h（Ⅱb级推荐，B级证据）。 ➤对于动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄病变，围手术期预防性使用替罗非班0.15 μg/（kg·min）维持36 h对减少操作所致的血栓栓塞并发症可能有益（Ⅱb级推荐，C级证据）。 ➤颅内动脉瘤患者行血管内治疗期间可以选择性使用替罗非班作为挽救性治疗，推荐的用法用量为每次静脉推注0.4 μg/kg，推荐静脉滴注剂量为0.1 μg/（kg·min），持续12 h（Ⅱa级推荐，B级证据）。 ➤颅内动脉瘤血管内治疗围术期预防性应用替罗非班推荐仅使用静脉滴注0.1 μg/（kg·min），维持12 h（Ⅱb级推荐，C级证据）。 ➤破裂或者未破裂颅内宽颈或夹层动脉瘤临时决定需要采用支架的情况下静脉滴注替罗非班0.1 μg/（kg·min），优于临时性口服负荷剂量抗血小板药物治疗（Ⅱb级推荐，C级证据）。 注意事项： ①主要的不良反应之一就是血小板减少症，当考虑替罗非班致血小板减少时，首先停用替罗非班，根据患者有无出血体征采取其他救治措施。 ②当与肝素或阿司匹林合用时，可使出血时间更加延长。 ③严重肾功能不全患者应用时其血浆清除率可降低50%以上，因此需减少用药剂量，减慢输注速率；哺乳期妇女在用药期间应停止哺乳。 磷酸二酯酶抑制剂 代表药物：双嘧达莫、西洛他唑 磷酸二酯酶抑制剂代表药物为双嘧达莫、西洛他唑，通过激活血小板腺苷环化酶（cAMP）或抑制磷酸二酯酶对cAMP的降解作用，使血小板内cAMP浓度增高而产生抗血小板作用。 西洛他唑可逆地抑制多种化学和物理刺激（ADP、肾上腺素、胶原、花生四烯酸、凝血酶等）诱导的血小板初期和2期的聚集和释放，效果呈剂量相关性。所以，西洛他唑在体内抗栓过程中可以通过较多的途径起作用。其不仅具有抗血小板聚集、保护内皮细胞、促进血管增生等作用，还可预防动脉粥样硬化形成以及血管闭塞，是有效和安全的抗血小板药物。临床上部分有胃溃疡病史或是难以耐受阿司匹林引起的胃肠道反应的患者，可选择该药替代阿司匹林。 用法用量：口服，0.1 g/次，2次/d，根据年龄、症状适当增减。 注意事项： ①有出血倾向及正在使用抗凝药者慎用；出血患者、充血性心衰患者、对本品的成份有过敏史的患者、妊娠妇女禁用。对脑梗死患者应在脑梗死症状稳定后开始给药。 ②在合并冠状动脉狭窄的患者中，当本品给药过程中出现过度心率增加时，有诱发心绞痛的可能性，此时，需采取减量或终止给药等适当的处置。 ③对脑梗死患者给药，当注意与其他抑制血小板聚集药物的相互作用，对持续高血压患者的给药应慎重，给药期间需充分控制血压。 其他抗血小板药物 吲哚布芬、沃拉帕沙、沙格雷酯 吲哚布芬是一种可逆性、选择性COX-1抑制剂。沃拉帕沙为新型口服蛋白酶激活受体-1拮抗剂，通过抑制凝血酶诱导血小板的激活和聚集，能快速有效地产生抗血小板作用。沙格雷酯是5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂的代表药物，可以特异性地与5-HT2受体结合，抑制血小板的聚集。 参考文献： 1. 孙双勇, 靳京, 孔晓华,等. 抗血小板药物研究进展及新靶点药物的发现[J]. 药物评价研究, 2021, 44(1):9. 2. 霍勇, 王拥军, 谷涌泉,等. 常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识[J]. 中华心血管病杂志:网络版, 2021(1):13. 3. 王杉月, 杨旭明, 杨靖. 冠心病患者抗血小板药物的研究进展 [J] . 国际生物医学工程杂志,2020,43 (03): 250-254. DOI: 4. 中国卒中学会, 中国卒中学会神经介入分会, 中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组. 替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识[J]. 中国卒中杂志, 14(10):11. END |
|
|
来自： 新用户68665845 > 《待分类》
