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卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）是卵巢癌中的特殊组织学类型，是由胞浆透明、嗜酸性和靴钉样细胞（hobnail cell）组成，并排列呈管囊状、乳头状和实性结构的卵巢恶性肿瘤。 临床特点：OCCC占卵巢癌的5％～25％，平均发病年龄为56岁，其发病具有明显的人种和地域差异，亚洲是OCCC的高发区域，尤其是日本，占比高达25%，并有逐年上升和年轻化的趋势，原因不详，可能与子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）发病率升高有关。OCCC与家族史关系不大，BRCA1/2胚系突变在OCCC中不常见（约2.1%～6%），WHO于1973年首次提出将卵巢透明细胞肿瘤划分为良性、交界性及恶性三类，并在2020年发布的第5版《WHO女性生殖道肿瘤分类》中继续沿用，OCCC发病率远高于交界性与良性卵巢透明细胞肿瘤。大部分OCCC起源于卵巢EMs，少数情况下可能来自于透明细胞腺纤维瘤。有学者认为继发于EMs时多伴有粘连，其临床表现相对惰性，预后优于不伴有EMs者，这可能与EMs的症状有助于早期发现OCCC有关，但仍存在争议。临床常合并有血栓性疾病或栓塞并发症，并可成为首发症状。 病理大体特征：肿瘤多为单侧（90%以上），体积常较大，约13～15cm多见。肿瘤切面可呈囊性、实性或囊实性，以囊实性最多见，EMs相关者约80%为囊性，约20%呈腺纤维瘤样，囊性部分壁薄、单房，内为淡血性液体，囊腔内常有实性成分呈鱼肉样息肉状结节或乳头状结节，并伴有出血性坏死，周围常合并EMs病灶。 病理组织学特征：OCCC可以呈多种不同的组织学形态结构，如管囊状、乳头状和实性片状，管囊状是肿瘤细胞排列呈大小不等的管状结构和囊性结构；乳头状是含有纤维化或透明变性的乳头结构，乳头轴心或间质的玻璃样变性是透明细胞癌的典型特征；实性片状是含有丰富透明胞质的多边形细胞呈片状分布，并被纤细的纤维血管间质或致密的纤维间质所分隔；肿瘤大部分是以上多种形态混合存在的。肿瘤细胞呈鞋钉状、多角形、立方形、柱状、扁平状等多种形态，胞质透明。鞋钉状细胞核大而深染，位于胞质顶端突向管腔，是透明细胞癌的标志性细胞，肿瘤中许多细胞也可含有颗粒嗜酸性胞质。如果肿瘤中以此种细胞为主时，则称为“嗜酸性透明细胞癌”。肿瘤细胞核分级可以从轻度异型到显著异型，所有OCCC都是高级别。在混合性癌中，最常见的是子宫内膜样癌，其次是高级别浆液性癌（HGSC）。部分OCCC由于肿瘤细胞核异型性小、核分裂象少，标志性的鞋钉状细胞在术中冰冻切片时难以辨认，易被误诊为其他类型的恶性肿瘤，甚至良性肿瘤，此时需结合肿瘤的大体观以及镜下独特的组织细胞排列方式，甚至免疫组化染色进行综合分析才能得出准确诊断。
图1：肿瘤呈管囊状排列，肿瘤细胞异型较小，部分细胞胞质透亮，局部可见核大深染细胞。
图2：肿瘤细胞呈腺囊状结构，细胞扁平和立方形，异型较小，冰冻切片容易误诊为良性病变，但间质玻璃样变有提示作用。
图3：腺囊内可见乳头状结构，细胞胞质透亮或嗜酸性，囊内可见蓝染粘液样物。
图4：有时可见粗大玻璃样变乳头，表面衬附单层扁平或立方形细胞，异型不明显。
图5：部分乳头细小，但间质大部分玻璃样变是其特征，或粘液样变，表面衬附单层透亮细胞。
图6：可见实性巢状分布，胞浆透亮或嗜酸性，局部可见嗜酸性小体。
图7：透明细胞较明显，呈网状结构，但间质玻璃样变性是特征。
图8：鞋钉状细胞核大而深染，位于胞质顶端突向管腔，是透明细胞癌的标志性细胞，局部可见坏死，致密纤维间质伴玻璃样变性是其另一特征。 免疫组化： NapsinA和HNF1β是目前诊断OCCC两个较为可靠的免疫抗体。OCCC通常CK7和PAX8阳性，CK20、ER、PR、WT1、p53均阴性。比较不同卵巢肿瘤中Napsin A和HNF1β的表达，结果显示OCCC中HNF1β灵敏度高，但特异度低；而Napsin A特异度高，灵敏度居中或相同，HNF1β和Napsin A联合诊断OCCC的灵敏度和特异度均高于单独使用，联合应用可提高诊断准确性。
图9：PAX8胞核阳性。
图10 ：NapsinA胞质颗粒状阳性。
图11：ER阴性。
图12：PR阴性。
图13：P53细胞核强弱不等着色模式，呈野生型表达。 分子遗传学：与HGSC不同，OCCC通常呈p53野生型，且BRCA1/2胚系突变少见（2.1%～6%），故其与家族史关系不大。ARID1A突变、BAF250蛋白丢失以及PIK3CA突变，是透明细胞癌变发生的早期分子事件。全外显子测序结果显示，最常见的突变基因为PIK3CA（40%）、ARID1A（40%） 和 KRAS（20%），此外，OCCC中错配修复缺陷（deficiency mismatch repair，dMMR）相对更常见，约11.5%。这些分子生物学特征可能为今后的靶向治疗提供方向。 鉴别诊断：（1）HGSC：HGSC的细胞也可呈透明细胞样，但其多形性更明显，乳头为纤维血管轴心，表面被覆的细胞层次更多；而OCCC乳头的轴心常为玻璃样变间质，表面被覆的上皮一般为单层，乳头结构比较简单。HGSC通常为WT1阳性，p53为突变型表达，而OCCC通常为WT1（-）、p53野生型表达，HNF1β和Napsin A联合应用鉴别价值也较大。 （2）子宫内膜样癌：子宫内膜样癌细胞通常呈柱状，呈复杂的分支状或筛孔样结构，ER和PR阳性，而OCCC通常阴性，结合形态容易鉴别。 （3）卵黄囊瘤：两者均含有透亮的细胞，并且也都有管囊状结构，在形态上有很多重叠，鉴别有难度。但卵黄囊瘤镜下有SD小体，支持其诊断。且患者年龄通常小于30岁。AFP、Glypican-3、SALL4阳性，CK7（-）。 （4）无性细胞瘤：主要与实性透明细胞癌相鉴别，无性细胞瘤间质有淋巴细胞浸润，有时伴有肉芽肿改变，且细胞核位于中心，具有一个或多个突出的核仁。PLAP、OCT3/4、SALL4、CD117、D2-40阳性，而OCCC均为阴性。 （5）转移性肾透明细胞癌：肾透明细胞癌有纤细的血管网，缺乏囊腺性结构，无靴钉样细胞，CK7常阴性，CD10阳性，3/4转移性肾透明细胞癌表达PAX2，而OCCC通常为阴性，结合形态和病史容易鉴别。 肿瘤预后：临床分期是OCCC最重要的预后因素，早期患者预后较好，但晚期患者的预后甚至较HGSC更差。其中ⅠA期患者很少复发，但ⅠC期复发率达37%。Ⅰ期和Ⅱ期患者的中位复发时间为12.2个月。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者的5年无进展生存（progression-free survival，PFS）率分别为84%、57%、25%、0，5年OS率分别为88%、70%、33%、0。肿瘤对化疗不敏感，易发生耐药是其晚期患者预后更差的主要原因。 |
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