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【关键词】 巨细胞病毒感染；肝炎综合征；新生儿；预后  巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)可通过分泌物、血液、母乳及胎盘转移等途径传播，有60%～100%的人血清CMV阳性[1]。机体免疫功能正常状态下，感染CMV后往往无明显症状，不易引起宿主的细胞病变反应[2]。但对于机体免疫力低下者，如孕产妇、新生儿等，肝、肺损伤较为多见，且年龄越小发生肝损伤及黄疸的风险越高[3]。CMV感染是婴儿肝炎综合征(infant hepatitis syndrome，IHS)的主要病因，可引起生长发育迟缓、智力障碍、心血管疾病等严重后果。但因CMV感染往往症状隐匿或迟发，临床中仅10%～15%的CMV感染患儿出现临床症状，且多缺乏特异性，导致早期未能引起充分重视错失最佳干预时机[4,5]。本研究对比分析了新生儿CMV感染与IHS的临床特点及预后，为早期防治提供参考依据。 资料与方法 一、一般资料 选择2018年1月至2021年1月滨州市第二人民医院治疗的CMV感染新生儿58例，同期诊断为IHS的患儿58例。纳入标准：CMV感染符合《先天性巨细胞病毒感染筛查与临床干预指南》[6]中的诊断标准；IHS符合《儿科学》[7]中新生儿肝炎的诊断标准；无明显心、肺、肾功能障碍及凝血功能异常；患儿家长知情同意并表示自愿参与，签署了知情同意书。排除标准：合并先天性代谢性疾病、胆总管囊肿及胆道闭锁等其他可引起肝炎的疾病；合并严重神经系统疾病、血液系统疾病、严重感染者；合并其他先天性疾病者。另选同期健康新生儿58名。本研究获得医院伦理委员会的审核批准。 二、研究方法 (一)治疗方法 所有患儿均接受规范化保肝治疗，即在指导科学母乳喂养、新生儿保健、适量补充脂溶性维生素的基础上，对黄疸新生儿给予茵栀黄注射液5～10 mL溶于50～100 mL 10%葡萄糖溶液中静脉滴注，1次/d，连用2周；使用更昔洛韦静脉滴注，诱导期剂量为5 mg/kg(≥1 h)，2次/d，2周后调整剂量至6 mg/kg维持治疗，4次/d，总疗程3～6周。 (二)检测方法 1.血清CMV-IgM检测：血液标本常规离心分离，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清特异性抗体CMV-IgM吸光度值，检测波长为450 nm。阳性cut off值=阴性对照值+0.25。阳性对照吸光度值>0.75，阴性对照吸光度值<0.150，空白孔吸光度值<0.050。 2.尿液CMV-DNA检测：尿液标本12000 r/min离心5 min，留取沉淀物，采用荧光定量聚合酶链反应(PCR)检测CMV DNA。弱阳性为(2.50×102～4.0×104)拷贝/mL，强阳性为(2.50×106～4.0×107)拷贝/mL 。标准曲线呈典型“S”型并且Ct<30判定为阳性。 3.血生化指标检测：采用日立全自动生化分析仪检测肝功能指标，包括血清TBil、γ-GT、ALT、AST和Alb。 4.统计3组新生儿的性别、日龄及孕周等情况。评估临床转归，治愈：黄疸及肝功能指标复常，各项临床症状及体征消失，合并CMV感染者CMV-IgM与CMV DNA转阴；好转：黄疸及肝功能指标明显改善，临床症状缓解，合并CMV感染者CMV-IgM与CMV DNA值降低或为弱阳性；无效：病情及各项检查指标无改善甚至加重，或患儿死亡。 三、统计学处理 所获数据录入SPSS 22.0软件进行统计学处理。正态分布的计量资料采用x±s表示，两组间比较采用t检验，多组建比较经方差分析，进一步两两比较经SNK检验；计数资料采用例数(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。 
结 果 一、3组新生儿一般资料比较 CMV组、IHS组与NC组的性别、日龄、分娩方式等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，但CMV组和IHS组早产率明显高于NC组(P<0.05)。见表1。 表1 3组新生儿一般资料比较[例(%)]
二、CMC与IHS组患儿临床特点比较 CMV组临床症状较少，且以黄疸、发热、皮疹、胃肠道症状等非典型症状为主；IHS组的黄疸、淋巴结肿大及肝、脾肿大率高于CMV组(P<0.05)。见表2。 表2 CMV组与IHS组患儿临床特点比较[例(%)]
三、3组新生儿血清CMV-IgM及尿CMV DNA检测结果比较 CMV组和IHS组的血清CMV-IgM及CMV DNA阳性率明显高于NC组(P<0.05)，且CMV组明显高于IHS组(P<0.05)。见表3。 表3 3组新生儿血清CMV-IgM及尿CMV DNA检测结果比较[例(%)]
四、三组新生儿血生化指标比较 CMV组和IHS组的TBil、γ-GT、ALT及AST均高于NC组，且IHS组高于CMV组(P<0.05)；IHS组的Alb低于CMV组及NC组(P<0.05)，但CMV组与NC组差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。 表4 3组新生儿血生化指标比较(x±s)
注：与NC组相比，①P<0.05；与CMV组相比，②P<0.05 五、CMV感染与非CMV感染IHS患儿临床症状比较 CMV-IHS组的黄疸、脾肿大率高于NCMV-IHS组(P<0.05)，但其余症状差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。 表5 CMV感染与非CMV感染IHS患儿的临床症状比较[例(%)]
六、CMV感染与非CMV感染IHS患儿的生化指标比较 CMV-IHS组的ALT高于NCMV-IHS组(P<0.05)，Alb低于NCMV-IHS组(P<0.05)，其余指标组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。 表6 CMV-IHS组与NCMV-IHS组患儿的生化指标比较(x±s)
七、CMV组与IHS组的临床预后比较 CMV组58例患儿均获得治愈出院；IHS组58例患儿中，57例治愈出院，1例因心力衰竭死亡(IHS伴CMV感染患儿)。57例出院的IHS患儿中，随访6个月显示有5例患儿IHS复发，且5例(12.50%，5/40)均为CMV-IHS组，NCMV-IHS组无复发，差异有统计学意义(χ2=11.285，P=0.001)。 
讨 论 CMV可在宿主内终生潜伏并可定期重新激活，新生儿由于脏器结构及功能、免疫功能均未发育成熟，极易感染CMV，且感染CMV后易引起严重疾病(如神经系统疾病、心血管疾病、肝脏相关疾病等)甚至危及生命，故其防治也成为全球重要公共卫生问题之一[8]。肝脏是CMV感染的主要靶器官，CMV感染也被认为是IHS最主要的致病因素，而IHS病情进展迅速，极易导致肝衰竭甚至死亡[9]。 血清CMV-IgM检测及尿CMV DNA检测是筛查CMV感染的主要依据[10]。本研究结果显示，IHS组中检出CMV感染70.69%，其中，血清CMV-IgM阳性率18.97%，而尿液CMV DNA 阳性率达62.07%，证实CMV感染可能是IHS的主要原因，且尿液CMV-DNA检测的阳性率更高。本研究中，血清CMV-IgM阳性与尿CMV DNA阳性在最终诊断结果方面具有较大的重合，不能认为联合应用可提高CMV感染的检出率，但可减少漏诊风险，对CMV感染的检测手段仍需进一步完善。 在临床表现方面，CMV组主要表现为黄疸，仅少数患儿出现发热、皮疹、胃肠道症状等非典型症状，即以无症状感染居多。而IHS组普遍存在黄疸、肝、脾肿大，部分患儿还伴有淋巴结肿大、视听神经受损及呼吸系统受损等。提示IHS与CMV感染的临床表现具有多样性，两者的临床特征有所不同，可能是由于IHS并非单纯因CMV感染引起，还有其他致病因素混杂所致。值得注意的是，在CMV感染的IHS患儿中，黄疸及脾肿大率较非CMV感染的IHS患儿更高，但CMV感染IHS组与非CMV感染IHS组的肝肿大率差异并不显著。考虑IHS属于多因性疾病，CMV感染相关性IHS可能较非CMV性IHS的黄疸及肝外脏器损伤风险，而因肝炎病毒感染等所致IHS通常无脾脏肿大。因此对IHS仍应完善其他病原学、影像学等检查，以进一步明确病因并及时采取个体化干预治疗。 由于CMV感染对肝脏等多脏器系统的损伤性，监测ALT、γ-GT等敏感肝功能指标对评价患儿的病情变化具有重要价值[11]。窦冬冬等[12]研究发现，CMV感染大鼠多存在肝炎样病理损伤，并可见肝纤四项及ALT水平明显升高。本研究结果亦显示，无论是单纯CMV感染患儿还是IHS患儿，血清TBil、γ-GT、ALT及AST均高于NC组，且IHS组高于CMV组。证实CMV感染早期即可出现明显的肝功能指标异常变化，而IHS的肝损伤更为严重。研究还显示，IHS组的血清Alb低于CMV组，但CMV组与NC组间并未见明显差异。Alb的半衰期较长，故在肝损伤早期可能并无明显改变，而在已经发生明显肝损伤的IHS患儿中可出现明显下降[13]。与此同时，CMV感染IHS患儿的血清ALT高于非CMV感染IHS患儿，而Alb水平明显低于非CMV感染IHS患儿，推测CMV感染所致IHS可能较其他因素所致IHS具有更严重的肝损伤。王智灵等[14]研究显示，CMV活动组(症状性CMV感染)的TBil、γ-GT、ALT及AST均高于CMV潜伏组(无症状CMV感染)，这与本研究结论相符。但本研究中非CMV感染IHS组例数相对较少，研究结果可能存在一定的偏倚，CMV感染对IHS肝功能的影响仍需进一步大样本研究证实。 目前，对于CMV感染的治疗药物获得了一定进展，但抗黄疸及抗病毒药物联合疗法仍是CMV感染相关性疾病的主要治疗手段[15,16]。茵栀黄口服液是一种由金银花、黄芩苷、栀子及茵陈提取物制成的中成药，具有清热利湿、退黄解热、保肝利胆等功效，常用于新生儿黄疸的治疗，其对C IHS具有良好疗效[17]。本组患儿在经茵栀黄注射液抗黄疸及更昔洛韦等治疗后，大部分病情得到缓解，仅1例CMV感染IHS患儿因心力衰竭而死亡，整体预后良好。但对IHS患儿的治疗仍需注意排查其他合并原因，以改善临床预后。随访结果显示，CMV感染IHS患儿中有12.50%发生IHS复发，但在非CMV感染的IHS患儿中未见复发，两组复发率差异显著。IHS复发可能与CMV感染密切相关，CMV阳性可能是IHS复发的危险因素。因此，对于具有黄疸等症状的新生儿应及早进行CMV检查，并及时予以退黄、保肝等治疗，明确病因后应积极予以个体化治疗，以降低远期复发风险。 综上所述，新生儿CMV感染多为无症状感染或无特异性，可造成多脏器系统损害，且以肝损伤为主要靶器官，CMV感染是IHS的主要致病因素，CMV感染致IHS可能较其他因素所致IHS具有更明显的肝功能损伤，且远期IHS复发风险更高，早期筛查CMV感染并及早进行对症治疗意义重大。 参 考 文 献 [ 1 ] Noor A, Panwalla A, Forouhar F, et al. Hepatitis caused by herpes viruses: a review .J Dig Dis,2018,19(8):446-455. [ 2 ] Lindemann M, Eiz-Vesper B, Steckel NK, et al. Adoptive transfer of cellular immunity against cytomegalovirus by virus-specific lymphocytes from a third-party family donor. Bone Marrow Transplant,2018,53(10):1351-1355. [ 3 ] 刘娟, 侯娟娟, 贾小妮,等. 人巨细胞病毒感染与新生儿病理性黄疸. 西部中医药, 2020, 33(2):P.145-148. [ 4 ] 王雪珂,程秀永.新生儿巨细胞病毒感染临床检测方法的比较.河南医学研究,2018,27(19):14-16. [ 5 ] 王艳艳, 吕海霞. 新生儿肝炎综合征的超声影像特点分析. 肝脏, 2020, 25(4):422-425. [ 6 ] 银益飞,齐莹.先天性巨细胞病毒感染筛查与临床干预指南.中国实用妇科与产科杂志,2019,35(4):417-423. [ 7 ] 王卫平.儿科学.第9版,北京:人民卫生出版社,2018:111-116. [ 8 ] 海静,罗和生.巨细胞病毒导致的肝脏相关疾病的研究进展.胃肠病学和肝病学杂志,2020,29(2):110-114. [ 9 ] 陶源.人巨细胞病毒感染与婴儿肝炎综合征及肝功能异常的相关性研究.中国妇幼保健, 33(3):570-572. [10] 张鑫婷, 于泽堃, 韩宗来,等. 新生儿巨细胞病毒肺炎诊断及治疗. 中国妇幼保健, 2018,33(1):3597-3600. [11] 庄太平,尹杨艳,谢蔓芳,等.人巨细胞病毒感染与肝炎综合征婴儿临床特点比较.实用肝脏病杂志, 2019,22(4):514-517. [12] 窦冬冬,张楠,潘峰.先天性人巨细胞病毒感染对肝脏的损伤作用及相关血清标志物的分析.肝脏, 2019,24(10):1161-1163. [13] 郑苗,陈登锴,倪琛.巨细胞病毒感染致婴儿肝炎综合征的实验室指标分析.福建医科大学学报,2019,53(3):196-200. [14] 王智灵,陈小建,陈锋,等.新生儿巨细胞病毒感染对肝功能与免疫功能的影响.中华医院感染学杂志,2020,30(3):118-122. [15] Edward A, Terry B, Jennifer B, et al. Advances in the development of therapeutics for cytomegalovirus infections. J Infect Dis, 2020, 221(Suppl 1):S32-S44. [16] 唐莹莹, 梅红, 刘花,等. 腺苷蛋氨酸与熊去氧胆酸联合治疗巨细胞病毒感染相关婴儿肝炎综合征的效果. 中华医院感染学杂志, 2019, 29(23): 3661-3665. [17] 周慧连. 茵栀黄联合更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒感染性肝炎的临床效果. 内蒙古医学杂志, 2018, 50(3):70-72. |
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