2型糖尿病的胰岛素治疗

引言 — 2型糖尿病是目前最常见的成人糖尿病，表现为高血糖和不同程度的胰岛素缺乏和抵抗。其患病率随体重增加而明显升高。

2型糖尿病的管理包括：患者教育、评估微血管及大血管并发症、血糖达标、治疗心血管危险因素、避免使用加重血糖血脂代谢异常的药物。减重、饮食和口服药(多为二甲双胍)最初都可改善血糖控制，不过大多数2型糖尿病患者随着时间的推移最终都需要其他治疗来维持血糖达标。包括：加用第2-3种口服药；加用注射制剂，如胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)受体激动剂或胰岛素；改用胰岛素。

本文将总结胰岛素在非妊娠2型糖尿病患者中优化血糖控制的作用。初始治疗和持续高血糖的治疗措施，糖尿病管理中的其他内容，例如微血管及大血管并发症的监测项目和监测频率、妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠的胰岛素治疗，详见其他专题。

●(参见 “成人2型糖尿病患者高血糖的初始治疗”)

●(参见 “2型糖尿病患者持续高血糖的治疗”)

●(参见 “非妊娠糖尿病成人患者的一般医疗管理概述”)

●(参见 “糖尿病合并妊娠(先存糖尿病)：产前血糖控制”，关于'胰岛素药物治疗’一节)

●(参见 “妊娠期糖尿病的血糖控制和孕产妇预后”，关于'胰岛素’一节)

一般原则

胰岛素制剂 — 2型糖尿病的胰岛素治疗一般有3种方式：

●基础胰岛素：使用中长效制剂抑制肝脏生糖和维持空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)达标。具体制剂有中性低精蛋白锌胰岛素(neutral protamine hagedorn, NPH)、甘精胰岛素、地特胰岛素、超长效德谷胰岛素

●餐前胰岛素：使用短效胰岛素(普通胰岛素)或速效胰岛素(赖脯胰岛素、门冬胰岛素、谷赖胰岛素)，以满足食物吸收后的额外降糖需求

●中效与短效/速效胰岛素的预混制剂

常用胰岛素的大致起效时间、半衰期、达峰时间和作用持续时间见下表(表 1)，详见其他专题。胰岛素起效时间和作用持续时间存在显著的个体内及个体间差异，与注射量、注射部位、注射技术及其他多种因素有关，因此必须根据患者反应调整。(参见 “糖尿病胰岛素治疗的一般原则”，关于'胰岛素制剂’一节)

生理性胰岛素补充 — 人体胰岛素呈脉冲式分泌，脉冲出现在基础状态下和进餐后[1]。基础胰岛素分泌约占24小时胰岛素合成量的50%，其余则由餐后血糖波动引起。

“胰岛素强化治疗”是指基础+餐前胰岛素方案；基础量使用中长效胰岛素，一日注射1-2次，餐前量使用短效或速效胰岛素，一日注射≥3次，用于控制餐后血糖波动。虽然该方案多用于1型糖尿病的一日多次胰岛素注射(不使用胰岛素泵)，但也用于2型糖尿病，尤其是使用大剂量胰岛素及胰岛素缺乏者。

胰岛素治疗的缺点 — 胰岛素治疗2型糖尿病的主要缺点是体重增加和低血糖，每次复诊都应评估这些不良反应，强调减重或维持体重。有时要适当放宽血糖控制目标，以降低低血糖和/或胰岛素相关体重增加的风险。(参见下文'解决问题’)

人胰岛素与胰岛素类似物的安全性比较，包括糖尿病并发症和癌症风险，详见其他专题。(参见 “糖尿病胰岛素治疗的一般原则”，关于'安全性’一节)

监测血糖

●糖化血红蛋白(HbA1C)–HbA1C是临床最常用的长期血糖监测指标。2型糖尿病胰岛素治疗的HbA1C目标值因人而异，既要减少微血管并发症(图 1)，也要避免低血糖和胰岛素相关体重增长。HbA1C目标一般设为≤7.0%，测定方法参考糖尿病控制和并发症试验(Diabetes Control and Complications Trial, DCCT)，正常上限为6.0%(计算器 1)。年老、有合并症和期望寿命短暂的患者，可酌情上调HbA1C目标。(参见 “2型糖尿病的血糖控制与血管并发症”，关于'选择血糖控制目标’一节)

●空腹血糖–瞬时血糖测定包括使用血糖仪自测指尖血糖和实时连续血糖监测(continuous glucose monitoring, CGM)，可以指导每日和每小时的糖尿病管理，帮助调整胰岛素剂量，保证患者安全。

健康年轻人及中年人若要达到HbA1C≤7.0%，一般FBG应达到4.4-7.2mmol/L(80-130mg/dL)，餐后(90-120min)血糖应<10mmol/L(180mg/dL)，但有时血糖值更高也可[2,3]。年老、合并慢性肾脏病或有其他低血糖危险因素的患者，HbA1C目标更高，FBG目标也更高，例如5-8.3mmol/L(90/100-150mg/dL)。

心血管效应 — 无论血糖达到多少，胰岛素与口服药相比似乎都不会减少或增加主要心血管不良事件的发生。胰岛素类型也不会影响心血管结局。

加用胰岛素

●口服药+甘精胰岛素 vs 仅用口服药–相比仅用口服药，口服药+甘精胰岛素治疗不会减少或增加心血管事件，ORIGIN(Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention)试验的结果阐明了这一点[4]。该试验纳入了>12,500例合并心血管危险因素的2型糖尿病或糖尿病前期患者，随机分为夜间注射甘精胰岛素组或常规组。之前确诊糖尿病的受试者约有60%使用口服降糖药，以二甲双胍或磺酰脲类为主。甘精胰岛素调整至FBG<5.3mmol/L(95mg/dL)。中位随访6年后，甘精胰岛素组和常规组的实际FBG中位值分别为5.2mmol/L(94mg/dL)和6.8mmol/L(123mg/dL)。

两组的新发心血管事件率相近(2.94 vs 2.85/100人年)。常规组仅有11%的患者使用胰岛素。基线和研究结束时的HbA1C值相近(6.4% vs 6.2%/6.5%)。两组各有约60%的受试者使用他汀类，75%使用ACEI/ARB。

与ORIGIN试验的结果不同，一项回顾性队列研究纳入使用二甲双胍的美国退伍军人，相比加用磺酰脲类，加用胰岛素增加了非致死性心血管事件和全因死亡的复合结局风险[5]。在复合结局的两个成分中，仅全因死亡率显著增加(33.7 vs 22.7/1000人年)。两组的心肌梗死(myocardial infarction, MI)和脑卒中总体发生率相近(10.2 vs 11.9/1000人年)。这是一项非随机、回顾性研究，主要局限性在于无法完全校正未测量的混杂因素，包括适应证偏倚，而这些因素可能导致了上述研究结果。相比二甲双胍+磺酰脲类的使用者(39,990例)，二甲双胍+胰岛素的使用者极少(2948例)。使用胰岛素的患者HbA1C更高，合并症更多。因此，这部分患者病情更重，其死亡率更高可能与胰岛素抵抗更重和/或其他因素有关。

各型胰岛素的比较

●德谷胰岛素 vs 甘精胰岛素–一项为期2年的非劣效性随机试验表明，德谷胰岛素组与甘精胰岛素组的心血管事件率相近[6]。该盲法试验将7637例合并心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)或CVD高风险的2型糖尿病患者(平均HbA1C为8.4%)分为以上两组，一日1次。基线二甲双胍、磺酰脲类、胰岛素的使用率分别约为60%、29%、84%。主要复合结局为心血管性死亡、非致死性MI、非致死性脑卒中，以首发事件为准。德谷胰岛素组和甘精胰岛素组的发生率分别为8.5%和9.3%。整个试验期间的血糖管理相似；德谷胰岛素组重度低血糖和夜间低血糖发生率更低，不过两组低血糖的绝对发生率都很低。试验将胰岛素调整到FBG达到4-5mmol/L(71-90mg/dL)，针对年老的受试者或根据研究者的判断，可将FBG目标上调到5-7mmol/L(90-126mg/dL)。

●基础 vs 餐前胰岛素–胰岛素类型(基础或餐前)似乎不会影响心血管结局，HEART2D(Hyperglycemia and its Effect After Acute Myocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus)试验阐明了这一点。该试验纳入了1115例MI后患者，评估了餐前胰岛素(赖脯胰岛素)或基础胰岛素(NPH一日2次，或甘精胰岛素一日1次)对心血管结局的影响[7]。基线有50%的受试者使用二甲双胍和/或磺酰脲类，其余单用胰岛素。平均随访2.7年，试验因缺乏有效性而提前终止。两组发生后续心血管事件的时间无差异，包括心血管性死亡、非致死性MI、非致死性脑卒中、冠状动脉血运重建、因急性冠脉综合征住院。

胰岛素使用指征

初始治疗 — 虽然建议初始用生活方式干预(调整饮食、减重和运动)和二甲双胍(无禁忌证时)治疗2型糖尿病，但部分患者适合初始用胰岛素治疗。(参见 “成人2型糖尿病患者高血糖的初始治疗”，关于'初始药物治疗’一节)

初始胰岛素治疗的指征如下：

●起病即为重度高血糖–根据基线代谢紊乱的程度，部分2型糖尿病患者的初始治疗需要使用胰岛素[8,9]。

·有体重减轻、烦渴、多尿等症状或重度高血糖伴酮尿的患者，初始治疗需要使用胰岛素。

·有重度高血糖[FBG>13.9mmol/L(250mg/dL)、随机血糖始终>16.7mmol/L(300mg/dL)、HbA1C>9%(74.9-85.8mmol/mol)]但无酮尿和自发性体重减轻的患者，一般不是1型糖尿病，可使用胰岛素或GLP-1受体激动剂，若无禁忌证则联用二甲双胍。

●难以区分糖尿病类型–若难以判断是1型还是2型糖尿病，初始治疗需要使用胰岛素。

原本以为的2型糖尿病可能实际为1型。1型糖尿病的发病高峰在青春期左右，但约有42%在30岁之后发病[10]。

某些临床特征一旦出现，无论年龄，均提示1型糖尿病。包括：近期不明原因的明显体重减轻(不论初始体重如何)、起病后短期出现重度症状(多尿、烦渴)、中度及以上酮尿。

有乳糜泻、甲减/甲亢等自身免疫性疾病的个人史或家族史而无2型糖尿病家族史，也提示1型糖尿病，特别是没有超重史。首发表现为糖尿病酮症酸中毒，尤其是重度酮症，一般都提示1型糖尿病，需要终生使用胰岛素治疗，不过也有例外[11]。(参见 “糖尿病分类与遗传性糖尿病综合征”和 “酮症倾向糖尿病综合征”)

有些成年起病的1型糖尿病最初与2型糖尿病的临床特征无区别，但会缓慢进展为胰岛素依赖，有时称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病”(latent autoimmune diabetes in adults, LADA)(参见 “糖尿病分类与遗传性糖尿病综合征”，关于'1型糖尿病与2型糖尿病的鉴别’一节)。LADA与2型糖尿病的区别在于前者有胰腺自身抗体，如谷氨酸脱羧酶抗体。LADA患者使用口服降糖药的效果差，初始使用磺酰脲类可能会提早进展为胰岛素依赖[12,13]。LADA的最佳初始治疗方案不详。尽早使用胰岛素治疗或免疫调节剂治疗能否阻止疾病进展，仍有待研究。

●胰腺功能不全–胰腺功能不全继发的糖尿病也需要胰岛素，例如囊性纤维化、慢性胰腺炎或胰腺切除术后。(参见 “囊性纤维化相关糖尿病”，关于'胰岛素治疗’一节和 “慢性胰腺炎的治疗”，关于'内分泌功能不全(胰源性糖尿病)’一节)

●其他–初始短期胰岛素强化治疗(2-4周)可能对2型糖尿病有益，诱导缓解后可维持1年甚至更长时间[14-16]。以该方案诱导血糖接近正常，可改善内源性胰岛素分泌和增强胰岛素敏感性[14,16,17]。改善胰岛素分泌可能是因为消除了高血糖对β细胞分泌功能的破坏，优化血糖控制后，有时通过饮食和运动可以维持数月甚至数年[16]。

例如，一项随机试验纳入了中国的410例初诊2型糖尿病患者，平均FBG为11.2mmol/L(202mg/dL)，比较了短期(2-5周)胰岛素强化治疗与口服格列齐特和/或二甲双胍[18]。胰岛素和口服药调整到FBG<6.1mmol/L(110mg/dL)。血糖达标后2周停止治疗。随后继续单纯饮食运动干预，并密切监测复发性高血糖，即FBG>7mmol/L(126mg/dL)或餐后血糖>10mmol/L(180mg/dL)。

结果显示，胰岛素组的血糖达标率更高(>90% vs 84%)，达标更快(4-5.6日 vs 9.3日)。胰岛素组1年后的缓解率更高：胰岛素泵组为51%，每日多次注射组为45%，而口服降糖组为27%。与复发高血糖的患者相比，维持缓解者的初始FBG、HbA1C更低，血糖达标更快。

初始短期胰岛素强化治疗并未广泛应用，可能是因为初诊使用胰岛素强化治疗的难度大、患者拒绝，甚至连医生也拒绝，毕竟对长期糖尿病患者开始基础胰岛素治疗也是困难重重。

口服药无法控制的高血糖 — 随着β细胞功能逐渐衰竭，口服药的效果也逐渐下降(图 2)。若生活方式干预+二甲双胍治疗后仍有高血糖，可加用口服或注射药物(包括胰岛素)，或者改用胰岛素。哪种方法最有效，目前尚无共识。不过，如果调整二甲双胍剂量后仍有高血糖症状或HbA1C>9%，二线药物多选择胰岛素，无分解代谢时也常选择GLP-1受体激动剂。缺乏胰岛素、有多尿、烦渴、体重减轻等分解代谢特征的糖尿病患者，应选择胰岛素，而且始终有效。应告知患者，开始使用胰岛素并不意味着本人“失败”，许多2型糖尿病患者最终都会因内源性胰岛素生成减少而需要外源性胰岛素(表 2)。(参见 “2型糖尿病患者持续高血糖的治疗”，关于'我们的方法’一节)

设计胰岛素方案 — 建议临床医生熟悉几种方案并坚持使用，不同方案有助于迎合患者不同的喜好、生活方式(饮食和运动)等。

只要充分调整，不同胰岛素方案的降糖差异很小。但临床实践中往往对基础量胰岛素调整欠佳[19]。大多数研究说明了降糖效果，但未说明不同胰岛素方案对微血管/大血管并发症和死亡率的影响。即使不同方案的HbA1C水平有差异，有时也会与低血糖等不良事件相抵消。

启用胰岛素 — 无论是在口服药的基础上加用胰岛素、从口服药改为胰岛素，还是初始用胰岛素治疗，都建议初始用基础方案，而非餐前方案。

基础胰岛素可以改善夜间血糖和FBG，而餐前胰岛素可以减少餐后血糖波动，目前还不确定哪种方案能更有效地改善微血管并发症。这两种方案的心血管结局似乎无差异。(参见上文'心血管效应’)

起始胰岛素治疗用基础方案更方便，更简单。无论是基础还是餐前胰岛素方案，积极调整至血糖达标后改善HbA1C的效果都相似，但前者的患者满意度更高，低血糖发生率更低[20,21]。例如：

●一项随机试验纳入了415例用二甲双胍+磺酰脲类控制不佳的患者，比较了甘精胰岛素(一日1次)与餐前赖脯胰岛素。两组的HbA1C改善相近(平均降低1.7% vs 1.9%)，HbA1C达标(6.5%-7.0%)的比例分别为27%和30%[20]。基础胰岛素组的患者满意度更高，低血糖更少。

●HEART2D试验纳入了1115例MI后的患者，评估了餐前赖脯胰岛素与基础胰岛素(NPH一日2次，或甘精胰岛素一日1次)对心血管结局的影响[7]。基线50%的受试者使用二甲双胍和/或磺酰脲类，其余单用胰岛素。平均随访2.7年，该试验因缺乏疗效而提前终止。餐前胰岛素组和基础胰岛素组的HbA1C没有差异(7.7% vs 7.8%)。心血管结局见上文。(参见上文'心血管效应’)

患者往往不愿开始使用胰岛素，应寻找并解决背后的原因(表 2)。

基础胰岛素的选择 — 初始方案包括：NPH或地特胰岛素，一日1次，睡前注射；甘精胰岛素或德谷胰岛素，一日1次，早晨或睡前注射。(表 1)实践中，保险报销往往是影响基础胰岛素选择的重要因素。(参见 “糖尿病胰岛素治疗的一般原则”，关于'胰岛素制剂’一节)

不同基础胰岛素制剂的降糖效果差异不大[22,23]。其中，甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素相比NPH减少了夜间低血糖，不一定能减少总体低血糖，但成本更高是重要缺点。低血糖相关住院和急诊无差异。例如：

●meta分析比较了临床试验中的甘精或地特胰岛素一日1次与NPH一日1-2次，发现所有基础胰岛素改善HbA1C的效果都相似[23-26]。但部分meta分析显示，甘精和地特胰岛素相比NPH减少了总体症状性低血糖和夜间低血糖，不过这两种基础方案都很少引起低血糖[23-25,27,28]。

●一项回顾性观察性研究从某大型医疗保健系统中分析了>25,000例开始使用基础胰岛素的患者。结果显示，胰岛素类似物组相比NPH组并未减少低血糖相关住院或急诊(11.9 vs 8.8/1000人年)，而且NPH组的血糖控制略好(HbA1C 8.2% vs 7.9%)，提示该组的治疗强度并不低[29]。

德谷胰岛素的降糖效果与甘精胰岛素相近，部分试验发现德谷胰岛素的低血糖发生率更低，尤其是血糖目标更严格时[6,30-34]。例如，一项为期65周的双盲交叉试验纳入了721例至少有1项低血糖危险因素的成人2型糖尿病患者(平均HbA1C为7.6%)，随机分为德谷胰岛素组或甘精胰岛素组，一日1次，32周后交叉，再治疗32周[35]。德谷胰岛素的总体症状性低血糖发生率更低(185.6 vs 265.4例/100暴露人年，RR 0.70，95%CI 0.61-0.80)，夜间症状性低血糖的发生率也更低(55.2 vs 93.6例/100暴露人年，RR 0.58，95%CI 0.46-0.74)。重度低血糖相对罕见，差异无统计学意义(相差0.62/100人年，德谷胰岛素更低)。总体血糖控制相近(HbA1C为7%-7.1%)。

虽然德谷胰岛素显著减少了总体和夜间低血糖，但获益很小(平均每5年减少1次)，还必须考虑成本更高、临床应用时间短的问题[36]。

初始剂量 — 2型糖尿病患者无论是在口服药的基础上加用胰岛素、用胰岛素替代口服药，还是作为初始治疗，起始剂量都相似[25,37,38]。治疗方案有很多，本节介绍一种简便、保守的方案(流程图 1)。起始给予NPH或地特胰岛素，睡前注射(10:00 PM)，配合7:00或8:00 AM测FBG；或起始给予甘精或德谷胰岛素，睡前或早晨注射。甘精或德谷胰岛素的每日注射时间不限，可以根据患者意愿选择，以提高依从性。

NPH、地特胰岛素、甘精胰岛素、德谷胰岛素的初始剂量为0.2U/(kg·d)，最小10U/d，最大15-20U/d。若FBG非常高(>13.9mmol/L，即250mg/dL)、HbA1C>8%，或胰岛素抵抗非常严重，则基础胰岛素的初始剂量更大，例如0.3U/(kg·d)，最大15-20U/d。之后根据每日FBG和每3个月1次HbA1C测定结果来调整剂量。(参见下文'调整剂量’)

●联合治疗–口服降糖药+胰岛素联合治疗的依据是，利用不同的作用机制实现降糖目标，同时尽量减少胰岛素总量及体重增长[39]。加用胰岛素的同时，一般继续使用二甲双胍。也可继续使用其他药物，包括GLP-1受体激动剂、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2)抑制剂，这种做法或许有益，但也要考虑多药治疗的复杂性和成本增加。开始使用胰岛素(尤其是餐前)以后，一般将磺酰脲类、格列奈类和吡格列酮减停，因为其疗效不及其他组合，且有不良反应[40]。但有时以上药物也可与胰岛素联用，例如对脂肪营养不良伴重度胰岛素抵抗的患者使用噻唑烷二酮类。(参见 “2型糖尿病患者持续高血糖的治疗”，关于'胰岛素治疗的启动与强化’一节和 “脂肪营养不良综合征”，关于'脂肪营养不良的治疗’一节)

●单用胰岛素治疗–从口服药改为单用胰岛素可能比某些口服药+胰岛素联合治疗更便宜，不过二甲双胍非常便宜；但单用胰岛素可能比某些联合方案引起的体重增长略微更明显，还会增加低血糖发生率，但一般不严重[39]。口服药可在加用胰岛素之初即停用，也可等到基础胰岛素调整到足量后再停用。如果采用前者，在胰岛素剂量还不足以控制代谢时停用口服药，可能导致血糖升高。(参见 “Interactive diabetes case 2: Switching from oral agents to insulin in type 2 diabetes”)

调整剂量 — 基础胰岛素方案的调整参考FBG、HbA1C，有时也会参考睡前血糖。许多2型糖尿病患者单用基础胰岛素往往足以控制血糖，因为胰岛素会缓解葡萄糖毒性，从而促进内源性胰岛素分泌，足以抑制餐后血糖波动。不过，FBG达标后HbA1C仍偏高的2型糖尿病患者、使用大剂量胰岛素的患者可能需要餐前注射胰岛素，类似于1型糖尿病的治疗。若使用餐前胰岛素方案，除FBG以外还要自测餐前血糖，以便确定和调整餐前速效胰岛素的剂量。

空腹血糖持续偏高 — 若平均FBG高于目标值(通常为7.2mmol/L，即130mg/dL)，应定期上调基础胰岛素剂量2-4U，约3日1次(流程图 1)[37]，整个调整过程需要数周或数月。若FBG非常高(>13.9mmol/L，即250mg/dL)或胰岛素抵抗非常严重，初始剂量调整可以更激进，随着血糖逐渐接近目标值，剂量增幅逐渐降低。医生应主动告知患者，若出现低血糖则降低每日胰岛素剂量。

随着血糖逐渐接近目标值，可以测定睡眠中血糖来排除低血糖，可在患者夜间自发醒来后测定。

空腹血糖达标后HbA1C仍偏高 — 若FBG达标后HbA1C仍然偏高，建议患者测量空腹、午餐前、晚餐前、睡前指尖毛细血管血糖，同时进一步调整胰岛素方案。FBG目标一般为4.4-7.2mmol/L(80-130mg/dL)，也可能更高，视具体血糖目标而定。起始餐前胰岛素注射通常选择最丰盛的一餐，但很多方案都可以(流程图 1)。短期CGM(2周)也有助于调整胰岛素剂量。(参见 “非妊娠糖尿病成人患者管理中的血糖监测”)

若调整胰岛素之后HbA1C仍然高于预期目标，应评估饮食和运动。建议患者继续测量空腹、午餐前、晚餐前、睡前指尖毛细血管血糖，同时进一步调整治疗方案。很多胰岛素方案看似失败，其实往往是因为剂量不足、饮食不当和/或食物与胰岛素剂量不匹配。每日胰岛素总剂量通常>65-100U/d，肥胖的2型糖尿病患者甚至远高于此。胰岛素的吸收动力学与注射量呈正比，剂量>80U/d后吸收动力学可能改变。这时可将基础胰岛素分为一日2次给予。(参见 “糖尿病胰岛素治疗的一般原则”，关于'皮下储存量’一节)

午餐前血糖升高 — 如果午餐前血糖升高，可在早餐前加用餐时胰岛素(参见下文'餐前+基础胰岛素’)，若睡前注射地特胰岛素或NPH，也可在早餐前再加用1次地特胰岛素或NPH。调整早餐可能也有效。

如果使用地特胰岛素，一日2次可以更稳定地控制24小时血糖(表 1)。[41]如果想要用简单、便宜的方案控制持续性高血糖，一日2次NPH通常有效[38,42]。(参见上文'基础胰岛素的选择’)

晚餐前或睡前血糖升高 — 如果晚餐前和/或睡前血糖升高，通常在午餐和/或晚餐前加用短效(普通)胰岛素或速效胰岛素(参见下文'餐前+基础胰岛素’)。对很多患者而言，晚餐是最丰盛的，因此通常只需告知患者减少午餐量，然后加用晚餐前胰岛素。反之，如果午餐最丰盛，则加用午餐前胰岛素，减少晚餐量。

如果睡前使用NPH或地特胰岛素的患者晚餐前血糖高，也可在早餐前加用NPH或地特胰岛素，尤其是午餐前血糖也升高时。(参见上文'午餐前血糖升高’)

餐前+基础胰岛素 — 2型糖尿病的餐前胰岛素治疗是为了在餐前即刻调整短效或速效胰岛素的剂量，所以建议将基础量与餐前量分开，单独调整。可以将餐前胰岛素和NPH在同一支注射器中混合注射，但甘精胰岛素、德谷胰岛素、地特胰岛素不能与速效胰岛素混合。如果每日多次注射胰岛素，一般会停用除二甲双胍以外的口服药，以减少多药治疗、降低成本。口服或注射类GLP-1受体激动剂也可继续使用。

●餐前胰岛素的选择–应考虑现有制剂、患者偏好、成本和保险报销政策。与普通胰岛素相比，新型速效胰岛素的降糖效果略有优势，尤其是对1型糖尿病。短效胰岛素在餐前30-45分钟注射，而速效胰岛素在餐前即刻注射，可以改善所有患者的依从性。胰岛素类似物对2型糖尿病的降糖效果与普通胰岛素相比几乎没有优势[43,44]。例如，一篇meta分析纳入了10项随机试验、2751例2型糖尿病患者，比较了餐前注射速效胰岛素类似物与普通胰岛素[44]。结果显示，两组的血清HbA1C和低血糖次数无显著差异。

●餐前胰岛素的剂量–餐前胰岛素的最佳剂量取决于很多因素，包括当前及目标血糖、餐食中碳水化合物的含量、运动量。常规起始剂量为4-6U，或基础量的10%(流程图 1)。每3日上调剂量，直至餐后血糖达标。

餐前胰岛素剂量的上调幅度取决于当前剂量。经验性方案如下：

·≤10U–上调1U

·11-20U–上调2U

·>20U–上调≥5U，根据胰岛素抵抗、进食量和成分决定

也可根据预计的餐后血糖波动来调整餐前胰岛素剂量，但更复杂。很多患者应该专门学习碳水化合物计算法，这涉及到一定的算术运算，有些患者感到困难又繁琐。目前尚不确定碳水化合物计算法能否改善2型糖尿病的血糖控制。例如，一项为期24周的随机试验纳入了277例成人2型糖尿病患者，一组简单地根据上周血糖监测结果调整餐前胰岛素剂量，另一组计算每餐的碳水化合物摄入量，根据胰岛素/碳水化合物比值调整餐前胰岛素剂量，最后发现两组的HbA1C值无差异[45]。这两种方法都可取，可结合患者意愿选择。也可以简化碳水化合物计算法：如果某餐会摄入大量碳水化合物，则略上调餐前胰岛素剂量，这样既简便又能获得诸多改善，对大多数2型糖尿病患者而言更为简单。(参见 “2型糖尿病的营养意见”，关于'碳水化合物的一致性’一节)

有些患者除了餐前胰岛素，还可选择追加胰岛素。此法将餐前剂量分为两部分：一部分覆盖餐食(餐前量)，另一部分纠正高血糖(追加量)。2型糖尿病患者的血糖水平每超出目标值50mg/dL，餐前胰岛素应追加1-2U。考虑到许多患者不擅长计算，可使用“餐前胰岛素计算尺”，即推荐胰岛素剂量随血糖升高而增加。“餐前胰岛素计算尺”覆盖了餐前量和追加量。必须告知患者，如果没进食就使用此法来追加或纠正胰岛素剂量，可能导致胰岛素过量。应指导患者如何根据运动量或在术前/检查前禁食后降低胰岛素剂量。(参见 “成人糖尿病患者的围手术期血糖管理”，关于'血糖管理’一节)

●预混胰岛素–市面上有几种预混胰岛素。大多数双相预混胰岛素是中效胰岛素与短效或速效胰岛素混合制成。预混胰岛素不便于灵活调整剂量，建议不要作为起始治疗。不过，如果以稳定、固定比例预混的胰岛素能够充分控制2型糖尿病，也可使用，特别是早晚餐丰盛而午餐量小，或能够调整饮食来适应预混胰岛素动力学。(参见 “糖尿病胰岛素治疗的一般原则”，关于'预混胰岛素’一节)

与充分调整剂量的基础+餐前胰岛素相比，预混速效胰岛素几乎没有血糖控制优势。一项开放性试验纳入了708例用二甲双胍+磺酰脲类控制欠佳的2型糖尿病患者，随机分为预混双相门冬胰岛素组(一日2次)、餐前门冬胰岛素组(一日3次)、基础地特胰岛素组(一日1-2次)。结果显示，各组的中位HbA1C无显著差异(7.1% vs 6.8% vs 6.9%)，但基础组和餐前组HbA1C≤6.5%的患者比例显著高于预混双相胰岛素组(43% vs 45% vs 32%)[21]。为达到规定的血糖目标，3组中大部分患者都根据试验方案使用了其他胰岛素。基础胰岛素组的低血糖最少。其他试验显示，与长效胰岛素或口服药相比，预混速效胰岛素更常引起轻度低血糖和体重增长[46]。

●胰岛素强化治疗方案—2型糖尿病胰岛素强化治疗的前期注意事项、方案选择及管理与1型糖尿病类似。如果血糖非常高，最好是缓慢推进该方案，以免随着葡萄糖毒性缓解而发生低血糖，也有助于缓慢恢复渗透压平衡，同时患者还能充分学习如何安全使用胰岛素。

胰岛素泵不常用于2型糖尿病，但对部分患者有用，例如一日多次注射胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者，或身体不够灵活、有他人帮助设定该装置的患者[47]。胰岛素强化治疗和胰岛素泵治疗详见其他专题。(参见 “成人1型糖尿病的血糖管理”和 “Continuous subcutaneous insulin infusion (insulin pump)”, section on 'Types of insulin pumps’)

与仅用口服药或常规胰岛素治疗相比，参考1型糖尿病使用强化胰岛素方案严格控制血糖，可使血清胰岛素浓度更高，优化血糖控制[48]。用强化方案将血糖控制到接近正常的水平，可能引起体重增长，一项研究显示平均增长8.7kg[49]。这样有可能适得其反，或是降低患者的依从性。(参见上文'胰岛素治疗的缺点’和 “2型糖尿病的营养意见”)

更换基础胰岛素制剂

●基础胰岛素由一日2次改为一日1次–如果想从一日2次NPH或地特胰岛素改为一日1次甘精胰岛素(U-100或U-300)或德谷胰岛素，可将每日总基础量降低10%-20%，然后重新根据血糖调整剂量。如果确认患者依从一日2次的方案，但血糖非常高且没有低血糖，可按照等效每日总剂量改用一日1次长效胰岛素。

●一日1次基础胰岛素之间的转换–如果从一日1次地特胰岛素改为一日1次甘精胰岛素(U-100或U-300)或德谷胰岛素，剂量也要降低10%-20%。如果血糖非常高，则使用等效每日总剂量。

睡前给予基础胰岛素可抑制夜间肝脏糖异生。较长效的基础胰岛素夜间效应轻微而次日效应显著，这应该是无害的。不过为了避免低血糖，一般会降低初始剂量，然后按需增加剂量以维持血糖达标。

自动化胰岛素算法 — 为了血糖达标，必须经常调整胰岛素剂量。大多数2型糖尿病患者在医生指导下调整胰岛素剂量，而不是自行调整，但调整频率不足，部分原因是医生时间有限。自动胰岛素算法有助于及时调整剂量。智能胰岛素笔注射器使用门冬胰岛素或赖脯胰岛素笔芯，可以用于一日多次注射胰岛素。该设备能够帮助计算胰岛素剂量，类似胰岛素泵的推注量计算功能。此外还能监测注射史，便于监测依从性[50]。

此外，目前正在研发手持装置，该装置含有血糖仪，可根据血糖读数使用胰岛素算法来计算每次的胰岛素剂量。软件则会分析血糖趋势，根据患者的需求来调整胰岛素剂量。一项随机试验纳入了181例使用胰岛素的2型糖尿病患者(平均HbA1C为8.6%)，与单纯临床医生支持相比，辅助使用该装置降低了HbA1C(6个月时与基线相比，-1% vs -0.3%)[51]。两组的低血糖(<3mmol/L，即54mg/dL)发生率相近，而干预组的体重增长更明显(与基线相比，2.3% vs 0.7%)。该类装置及类似手机应用程序有望改善2型糖尿病的血糖管理。

解决问题

低血糖 — 胰岛素治疗可能会增加低血糖风险，但2型糖尿病患者的低血糖发生率明显低于1型糖尿病患者[52]。

虽然基础胰岛素比餐前胰岛素的低血糖风险更低(参见上文'启用胰岛素’)，但如果增加基础胰岛素的剂量来覆盖餐后血糖，则可引起低血糖。如果患者之后的进食量比平时少，可能会发生低血糖。另外，即使只用基础量胰岛素来控制FBG，仍有部分患者会发生日间低血糖。这些情况均会迫使患者加餐，继而促进胰岛素相关体重增长。只要询问患者跳餐后有无低血糖症状，或是否需要加餐才能预防低血糖，即可发现这一问题。还要寻找其他诱因，如饮食或运动改变。饮食明显改变(例如，开始生酮饮食)后，可能需要大幅降低胰岛素剂量(例如，降低≥50%)。(参见 “Interactive diabetes case 18: A 61-year-old patient with type 2 diabetes and a recent change in diet (medical nutrition therapy)”)

●夜间低血糖–基础量胰岛素应减少4U或10%(取更大值)，如果是一日2次，则降低睡前剂量(流程图 1)。也可将睡前NPH改为地特胰岛素、甘精胰岛素或德谷胰岛素，剂量为当前每日总剂量的80%-90%。

如果用基础胰岛素严格控制血糖，则甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素的临床效果略优于NPH，即症状性和夜间低血糖更少，但缺点非常明显，就是成本高。(参见上文'基础胰岛素的选择’)

●日间低血糖–如果使用餐前胰岛素，应根据低血糖发生的时间降低相应的餐前剂量。例如，如果发生在早餐后、午餐前，则降低早餐前剂量。如果低血糖程度不重，一般根据相应餐前胰岛素的剂量来减量：

·≤10U–减2U

·11-20U–减4U

·>20U–减6-10U或50%

如果发生重度低血糖，或是低血糖可能引起严重后果，最好是大幅减量(20%-50%)并重新调整，或停用餐前胰岛素，必要时再重新启用/重新调整。

应指导患者如何根据进食量、碳水化合物含量来调整餐前胰岛素剂量。另外，应询问患者注射餐前胰岛素的时间，如果是注射时间不当诱发了低血糖，例如在餐后注射而非餐前注射，则再次强调按时注射的重要性。

如果未使用餐前胰岛素，则将基础量减少4U或10%(取更大值)(流程图 1)。如果餐后自测血糖偏高，应加用餐前胰岛素来覆盖餐后血糖波动。

●重度低血糖–如果发生值得重视的低血糖，尤其是需要他人主动提供碳水化合物(重度低血糖)，且排除了饮食或运动明显变化的原因，最好是大幅减少(例如20%-50%)并重新调整基础量胰岛素，和/或停用餐前胰岛素，必要时再重新启用/调整。

●不明原因低血糖–一般来说，如果发生值得重视的低血糖，无论是程度重还是患者面临的风险过大，例如独居老人、饮食或运动不规律，最好是以患者安全为重，有时可以大幅减量，非胰岛素缺乏者甚至可以停用胰岛素，因为逐渐减量不能完全消除低血糖。必要时再重新使用/重新调整胰岛素。

糖尿病并发低血糖的处理详见其他专题。(参见 “成人糖尿病患者的低血糖”)

胰岛素抵抗 — 若患者存在重度胰岛素抵抗，例如每日胰岛素总剂量>200U，可使用浓缩胰岛素来治疗高血糖。等效剂量下，浓缩胰岛素的体积小于U-100胰岛素，无需多次注射即可达到大剂量。由于浓缩胰岛素的效价非常强，动力学往往偏离预期，因此应评估每种产品的药动学，监测患者反应。例如，U-500普通胰岛素的药理学最接近NPH。(参见 “糖尿病胰岛素治疗的一般原则”，关于'U-500普通胰岛素’一节)

甘精胰岛素300U/mL与甘精胰岛素100U/mL非常相似，但同等剂量下前者的体积仅为后者的1/3。两者的药动学略有差异，前者的作用更平稳、持续时间更长。因此，甘精胰岛素300U/mL更接近德谷胰岛素100U/mL，而不是甘精胰岛素100U/mL[53]。(参见 “糖尿病胰岛素治疗的一般原则”，关于'基础胰岛素类似物’一节)

胰岛素相关体重增长 — 开始胰岛素治疗后，患者应知晓体重可能增加，并重点通过调整饮食及生活方式来预防体重增加。一定要告知患者，如果预计体力活动增加或热量摄入减少，应降低胰岛素剂量，以避免低血糖和体重增长。

2型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖都是胰岛素相关体重增长的易感因素。可能是由于持续饮食不当、血糖控制改善后糖尿减少、有意或无意加餐来应对胰岛素剂量过高、过度纠正低血糖，和/或血糖目标过于严格。体重增长会加剧胰岛素抵抗，导致胰岛素剂量增加，进而形成恶性循环。

体重增长的程度取决于胰岛素方案的强度(剂量、频率)和饮食特征[54]。英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS)显示，胰岛素治疗10年后2型糖尿病患者的平均体重增量约为7kg，治疗之初体重增长最快[55]。胰岛素或磺酰脲类(促进内源性胰岛素分泌)低强度治疗3年后，体重增长3.5-4.8kg，而单用二甲双胍的患者体重没有改变[48]。后来的一项试验显示，餐前胰岛素组的体重增量略高于基础胰岛素组(4.8kg vs 3.1kg)[7]，但餐前胰岛素组的剂量也更大，可能促进了这一微小差异。其他试验发现，与长效胰岛素或口服药相比，预混速效胰岛素更常引起体重增长[46]。

尚不清楚体重增长是否对糖尿病并发症有重要影响。UKPDS显示，单用胰岛素虽然引起体重增长，但减少了微血管并发症[55]。尚不清楚胰岛素相关体重增长是否会增加2型糖尿病的CVD风险。但DCCT/EDIC(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)研究显示，1型糖尿病的胰岛素强化治疗虽然引起体重增长，但显著减少了CVD[56]。后来的DCCT数据分析显示，体重增长削弱了强化治疗减少CVD的作用[57]。(参见 “成人2型糖尿病患者高血糖的初始治疗”，关于'糖尿病教育’一节)

学会指南链接 — 部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见 “学会指南链接：成人糖尿病”和 “Society guideline links: Diabetes mellitus in children”和 “Society guideline links: Blood glucose monitoring”)

患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见 “患者教育：使用胰岛素(基础篇)”)

●高级篇(参见 “Patient education: Type 2 diabetes: Insulin treatment (Beyond the Basics)”)

总结与推荐

●2型糖尿病的初始治疗包括调整饮食、减重和运动，如果依从性非常好，糖化血红蛋白(HbA1C)可以达标。确诊糖尿病后，只要无禁忌证即可开始二甲双胍治疗，同时联合生活方式干预。(参见 “成人2型糖尿病患者高血糖的初始治疗”)

●根据基线代谢紊乱的程度，部分2型糖尿病患者初始就需要使用胰岛素治疗。例如，有症状性(如体重减轻)或重度高血糖伴酮尿的患者、难以区分是1型还是2型糖尿病的患者，一定要使用胰岛素。(参见上文'初始治疗’)

●初始口服药治疗成功后，大多数患者的血糖会逐渐升高(图 2)，需要加用口服或注射药物(包括胰岛素)，或者改用胰岛素。若二甲双胍治疗期间HbA1C明显不达标[例如>9%(74.9mmol/mol)]，或者高血糖症状未缓解，建议加用胰岛素或胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂(Grade 2B)。一直以来，如果二甲双胍治疗期间HbA1C不达标，即使无分解代谢特征一般也会加用基础胰岛素，而现在只要排除1型糖尿病，也可选择GLP-1受体激动剂。(参见上文'口服药无法控制的高血糖’和 “2型糖尿病患者持续高血糖的治疗”，关于'我们的方法’一节)

●无论是在口服药的基础上加用胰岛素，用胰岛素替代口服药，还是作为初始治疗，都建议初始用基础方案，而非餐前方案(Grade 2B)。这主要是为了减少低血糖，简化初始胰岛素治疗，为患者提供便利(流程图 1)。(参见上文'启用胰岛素’)

初始治疗方案包括：中性低精蛋白锌胰岛素(NPH)或地特胰岛素，睡前注射；甘精胰岛素或德谷胰岛素，早晨或睡前注射(表 1)。(参见上文'基础胰岛素的选择’)

●NPH、地特胰岛素、甘精胰岛素、德谷胰岛素的初始剂量为0.2U/(kg·d)，最小10U/d，皮下注射。之后根据空腹血糖(FBG)和HbA1C调整，直到FBG达标。年轻患者的目标FBG为3.9-7.2mmol/L(80-130mg/dL)，年老或有低血糖风险的患者可酌情上调(流程图 1)。(参见上文'初始剂量’)

●使用胰岛素期间如果FBG已达标而HbA1C高于期望目标，应评估饮食和运动。建议患者检测空腹、午餐前、晚餐前和睡前的指尖毛细血管血糖，同时调整方案。餐前胰岛素治疗起始多选择最丰盛的一餐，但许多方案都可行(流程图 1)。(参见上文'调整剂量’)

●2型糖尿病的餐前胰岛素可选择短效(普通)胰岛素或速效胰岛素。短效胰岛素推荐在餐前30-45分钟注射，而速效胰岛素可在餐前即刻注射，患者更加便利。开始一日多次胰岛素注射后，通常停用除二甲双胍外的口服药，以减少多药治疗和降低成本。口服或注射类GLP-1受体激动剂也可继续使用。(参见上文'餐前+基础胰岛素’)

●2型糖尿病的起始餐前胰岛素治疗建议不要使用预混胰岛素(Grade 2B)。该治疗是为了在餐前即刻调整短效或速效胰岛素的剂量，所以建议将基础量和餐前量分开，单独调整。不过，如果以稳定、固定比例预混的胰岛素能够充分控制2型糖尿病，也可使用，尤其是餐食分配与预混胰岛素动力学相符的患者，例如早晚餐丰盛而午餐量少或碳水化合物含量少。(参见上文'餐前+基础胰岛素’和 “糖尿病胰岛素治疗的一般原则”，关于'预混胰岛素’一节)

●每次复诊都要监测胰岛素的并发症，包括低血糖和体重增长，还要识别并纠正诱因，以便调整胰岛素方案。低血糖的诱因包括错过进餐、饮酒和运动超出预期，体重增长的诱因包括饮食不当和迫不得已加餐。每次复诊都要重视患者教育，尽量减少胰岛素治疗的这些不良反应。(参见上文'解决问题’)

致谢 — UpToDate的编辑人员感谢David McCulloch, MD对本专题早期版本做出的贡献。