重症患者的液体复苏策略

静脉补液是重症患者的常规治疗措施之一，其主要目的是恢复血容量并维持重要器官的灌注；合理正确的补液会给重症患者带来益处。临床上关于补液剂量和液体类型并无统一标准，仍然需要进一步探讨。目前越来越多的临床医师认识到在补液过程中可能存在容量超负荷，会进一步增加器官衰竭和死亡的风险。ICU临床实践中已有一些方法可用来识别容量的反应性，以避免容量超负荷及其并发症。胶体液和晶体液是ICU中最常使用的两种液体类型，与其相关的不良反应及复苏时机的选择直接影响着其扩容的效能。例如羟乙基淀粉会损害肾功能，白蛋白会增加脑创伤患者的死亡风险，高氯离子含量的晶体液则会增
加患者肾功能的损伤及死亡率。

本文分析容量超负荷对患者临床结局的影响，描述了静态和动态评估容量反应性的方法，并总结不同液体对患者预后影响的最新研究进展，旨在为临床重症患者的液体复苏治疗提供参考。

1　液体超负荷

液体超负荷通常被定义为超过所需液体量的10%，但实际上主要依靠临床表现来进行判断，包括新发现的凹陷性水肿、皮下捻发音以及比液体复苏前更明显的全身性水肿等。很多研究表明液体超负荷与病死率增加密切相关。一项在脓毒症休克患者中进行的大样本量队列研究表明，前12h和4d液体正平衡较多
的患者病死率较高，该研究同样指出当患者的中心静脉压(CVP)在前12h＞12mmHg时，病死率明显升高。

另外一项观察性研究进一步证实在肾替代治疗(CRRT)开始前的液体超负荷会显著增加患者的90d病死率。利尿剂常作为液体超负荷的初始治疗药物，但由于其效果的局限性，常常还需要持续进行CRRT。液体超负荷会造成器官水肿并带来相应的并发症，如脑水肿会造成谵妄及认知功能障碍，心肌水肿会造成传导
紊乱、收缩力下降及舒张功能受限，肺水肿会影响气体交换并增加呼吸做功，具体如表1所示

2　容量反应性的评估

在伴有低血压的重症患者的液体管理中，容量反应性的评估尤为重要，但目前尚未形成统一标准。一些作者将其定义为在容量负荷试验后心输出量或每搏输出量的增加。容量负荷试验可通过快速补液试验或被动直腿抬高试验完成。我们需要明确区分快速补液试验和液体集束化治疗之间的区别。液体集束化治疗是一种在15min之内快速输注至少500ml液体用于纠正低血容量性休克的治疗措施。快速补液试验定义为在30min内快速输注500~1000ml晶体或300~500ml胶体，以判断达到最佳的组织灌注所需要的液体量，是一种诊断方法。在补液试验过程中，除了液体的类型和输注速率，所要达到的目标量及安全界限等均须准确判断。补液试验的目的是为了纠正氧供和氧需的不匹配以及低血容量状态，改善休克的症状和体征，同时需要防止出现液体超负荷、肺水肿、低血氧和心力衰竭等。尽管补液试验广泛用于评估容量的反应性，但仍有不少学者提出质疑。一篇系统分析文章指出，在334名患者中进行的406次补液试验仅有52%在试验后出现心输出量或每搏输出量增加，该数据表明有48%的补液试验不仅不能使患者获益，反而有可能增加患者的容量负荷。

2.1　容量反应性的静态评估　

最常用来评估容量反应性的方法是CVP和心脏充盈压，分别代表左右心室

的收缩末期容积。近年来，中心静脉系统或体循环肺循环的压力值评估容量反应性的价值受到越来越多的质疑。第一，利用压力值来预测容量是依据二者之间存在的线性关系，而实际上，二者之间可能是非线性或者曲线关系。因此，在进行补液试验时利用CVP升高的百分比而不是绝对值能更有效地进行前负荷的评估。此外，多种因素会影响压力-容量之间的关系，从而影响容量反应性的预测，如长期高血压造成的心肌顺应性下降、限制性心肌病以及心脏瓣膜病等。第二，每位患者的心肌收缩力是不同的，形成的FrankStarling曲线的形状和斜率也不同。在给予同等量的液体时，心力衰竭患者心输出量的上升是有限的。针对上述问题很多学者也做了相关研究。一项系统分析显示，在ICU患者中CVP与容量反应性之间无明显关系[曲线下面积(AUC)=0.56]，因此建议彻底放弃该方法。

2.2　容量反应性的动态评估　

针对容量反应性静态评估方法的不足，需要发展出更适合评估容量反应性
的方法。最新研究表明，进行机械通气的患者在机械通气期间，每搏输出量的改变随呼吸变化，并且改变的程度由容量反应性决定。当机械通气的患者没有自主呼吸时，胸腔内的压力理论上是由呼吸机决定的，在正压送气期间，上升的胸腔内压力会降低前负荷和每搏输出量；与此相反，在呼气期间，快速下降
的胸腔内压力与回心血量、前负荷及每搏输出量的增加显著相关。当患者存在容量反应性时，呼吸期间左右心室每搏输出量的变化与脉搏压相关，因此，呼吸期间脉搏压力变化可用来预测容量反应性。另外一些可以在机械通气患者中预测每搏输出量变化的指标包括经食管超声主动脉血流量、下腔静脉塌陷指数等。但利用心肺之间关系进行容量反应性评估需要注意以下几点：①保证患者在机械通气期间没有呼吸做功；②潮气量设置为8~10ml/kg，以最大程度降低肺的顺应性；③心律失常导致的脉率改变、右心衰竭以及开放性肺创伤会降低该评估方法的价值。下肢在平卧时可存储约300ml的血容量，直腿抬高试验可导
致前负荷的快速升高，但并不增加全身血容量，因此，有学者建议使用该方法进行容量反应性的判断。

目前心脏超声是快速评估休克患者循环状态的最佳方法，且可阐述休克的原因(如心肌缺血、心肌病、急性瓣膜病、心包填塞、明显的肺栓塞、主动脉根部病变及分布性休克等)。同时心脏超声在评估容量反应性及输入液体对心脏的影响方面也有非常高的价值。但每种单独的检查手段都不能完全排除假阳性和假阴性结果，心脏超声同样也有其局限性，例如，有2%~30%的患者存在流出道气流变化允许范围以外的潮气量等。因此，在进行容量反应性评估时需要尽可能地收集相关证据，做出最佳临床决策。Miller等最近发表了利用心脏超声评估容量反应性的指南，详细描述了利用超声进行容量反应性评估的流程(图1)

3　液体类型的选择

晶体液和胶体液是最常用的两种复苏液体。2010年一项在全球391个ICU进行的调查发现，48%的液体复苏选择胶体，33%的选择晶体，剩下的使用血制品。进一步分层分析发现，液体的选择存在地区差异，例如以胶体为主的地区，加拿大、西欧国家及英国主要使用羟乙基，美国主要使用白蛋白，香港主要使用明胶。目前常用胶体的特点见表2。

3.1　人白蛋白　

人白蛋白作为一种天然胶体，在重症患者的液体复苏中得到了广泛应用。白蛋白由肝脏合成，维持着80%的血管内胶体渗透压。除此之外，还有研究发现体内白蛋白有抗氧化作用，可以清除自由基，是很多分子及介质的重要转运蛋白，同时还可调节炎症反应。但究竟是等渗(4%~5%)还是高渗(20%~25%)的白蛋白对改善患者预后的效果更好并不十分清楚。此外，白蛋白来源受限，价格相对于其他液体而言比较昂贵。

2004年的一项临床研究比较了4%的白蛋白与生理盐水在ICU患者中用于液体复苏时的差异。该研究共纳入6997例患者，并采用受试者盲法。结果显示，两者的28d病死率差异无统计学意义，但在492例(7%)创伤性脑损伤患者中，白蛋白组的死亡风险比(RR)显著升高(RR=1.62，95%CI 1.12~2.34， P=0.009)。进一步分析显示，这种不利作用仅仅局限于严重创伤性脑损伤的患者，可能与白蛋白导致的凝血功能缺陷有关。

最近一项比较白蛋白和其他液体对成年脓毒症患者全因病死率影响的meta分析显示，白蛋白并不能显著降低脓毒症患者的全因病死率(RR=0.94，95%CI 0.87~1.01， P=0.11)，也没有足够的证据支持在液体复苏时应优先使用白蛋白。但另外一项单独比较白蛋白和晶体液的meta分析提示，白蛋白可能会降低脓毒症休克患者的90d病死率(OR=0.81，95%CI 0.67~0.97， P=0.03)[22]。可见白蛋白在重症患者中的应用仍存在争议，需要更多的高质量的临床试验进一步分析白蛋白的优势和不足。

3.2　羟乙基淀粉　

羟乙基淀粉是一种半合成胶体，是高粱、玉米或马铃薯的支链淀粉通过羟乙基化得到的，分为等渗(6%)和高渗(10%)两种。第一代和第二代羟乙基淀粉使用高分子量和高摩尔取代级(0.5~0.7)的分子，可以长时间维持血管内容积，但不幸的是同时也增加了相应的毒性。这些早期的羟乙基淀粉制剂会改变凝血功能并在皮肤、肝脏及肾脏中累积，造成皮肤瘙痒及器官功能损害，其中以肾脏损害最为严重。第三代羟乙基淀粉具有更低的分子量(大约130kD)和摩尔取代级(0.4)，可能会降低这些副作用。2012年一项纳入近7000例重症患者的双盲临床试验采用6%羟乙基淀粉(130/0.4)与生理盐水对重症患者进行液体复苏，结果发现两者90d全因病死率差异无统计学意义，但羟乙基淀粉组出现了更多的不良反
应，且需要CRRT的比例增高(7.0% vs 5.8%， P=0.04)[24]。最近一项meta分析结果显示，在脓毒症患者中使用羟乙基淀粉会增加患者的肾损伤和死亡风险。因此，在使用羟乙基进行液体复苏时需要认真评估可能带来的获益与风险，注意观察肾功能的变化，及时给予对症支持治疗。

3.3　生理盐水和平衡盐　

目前最常用的两类晶体液是生理盐水注射液和平衡盐注射液(包括乳酸林格液、
Hartmann溶液和Plasma-Lyte)。虽然二者经常互换使用，但它们的成分和作用机制不同。含有154mmol/L钠离子和154mmol/L氯离子的生理盐水的张力与细胞外液的张力相等，但其氯离子含量是血浆氯离子含量的1.5倍，造成了很大的离子差，这就导致快速大量输注生理盐水时会造成高氯性酸中毒。与此相反，平衡盐的化学组成更接近于细胞外液(表3)。平衡盐使用碳酸氢盐、快速代谢或排泄的有机阴离子、L型乳酸、乳酸及葡萄糖取代一部分氯离子，可提供更符合生理性的氯离子浓度和等离子差。这些不同的离子组会影响血浆的氯离子水平和酸碱平衡，同时有证据表明不同的离子选择可能会直接影响器官功能甚至生存率。

在健康受试者、择期手术患者及重症患者中，快速输注生理盐水都会产生高氯血症及代谢性酸中毒，后两者均为高危人群发生死亡的独立危险因素。由于生理盐水输注造成的酸中毒会混淆原有的酸碱紊乱，导致需要采用更多的干预措施去纠正pH值，这也可能会延长住院时间。生理盐水同样会降低肾血流量及肾小球滤过率。动物实验表明，在相同张力条件下，输注富含氯离子的溶液会降低肾血流量。近期一项在健康受试者中进行的试验表明，生理盐水(2L，输注时间大于1h)会显著降低肾动脉血流速度及肾皮质灌注，但在Plasma-Lyte输注过程中未发现该现象。生理盐水可能通过多种机制降低肾脏的灌注，远端小管氯离子的转运增加会刺激球管反馈系统，导致入球小动脉收缩降低肾小球滤过率。此外，与平衡盐相比，生理盐水会造成囊内水肿进一步破坏肾脏的组织灌注。

生理盐水导致的高氯血症、酸中毒以及对肾脏灌注的影响仍是目前研究的热点。有研究进一步明确了高氯血症是脓毒症患者发生肾损伤的独立危险因素。一项倾向值匹配研究分析了3000例腹部开放性手术后进行液体复苏的成年患者，结果显示生理盐水组发生急性肾损伤需要透析的概率显著高于平衡盐
组(4.8% vs 1.0%， P<0.001)。另外一项纳入了1500例重症患者的前后对照研究发现，限制性氯离子输注可降低急性肾损伤的发生率(8% vs 14%， P<0.001)及CRRT的比例(6% vs 10%， P=0.005)。最近一项从15个随机对照试验中纳入了6000例患者的meta分析也提示，高氯离子含量的复苏液体会增加急性肾损伤的风险(RR=1.64，95%CI 1.27~2.13， P<0.001)。

与生理盐水相比，平衡盐的化学成分非常接近细胞外液的组成，但并不是真正的“平衡”或“生理性”的。理论上平衡盐可能会造成低渗性脑水肿、高血钾或高乳酸血症等不良反应，但在实际应用中并未发现此现象。在一项针对创伤和脑损伤患者液体复苏的随机对照试验中，研究者并未发现平衡盐和生理盐水在上述并发症方面的区别。尽管平衡盐含有一定量的钾离子，但一项多中心的肾移植随机对照试验并未发现其会对肾脏造成不利影响，可能是体内的酸碱平衡调控机制进行了代偿。该研究还显示，当使用乳酸林格液和Hartmann溶液进行液体复苏时会导致乳酸堆积，但并未造成肝功能紊乱。总之，与生理盐水比较，平衡盐的不良反应发生率较低。

3.4　高渗盐水　

高渗盐水通过提高血浆渗透压来促进细胞内液进入间质，补充细胞外液的不足，同时可使组织间隙的水分重新分布至血管内，增加有效循环血量。一些研究表明高渗盐水可以降低脑创伤患者的颅内压，改善脑循环，但高渗盐水可以很快渗透到组织间隙，扩容作用维持时间短，还有医源性高钠血症和高渗状态的危险。最近一项发表在Cochrane上的系统评价发现，与生理盐水相比，高渗盐水可降低围术期患者的液体需要量(2.4L vs 1.49L，MD -0.91，95%CI –1.24~–0.59， P<0.00001)，但会短暂地升高血钠水平，从目前证据看，二者对围术期患者生存率的影响并没有差异，不过尚需要更多的随机对照试验来检验
这一结果。

4　CRRT期间的液体管理

在使用CRRT的重症患者中，液体管理较为方便，但需要区分液体清除与液体调节之间的异同(表4)，例如液体清除的滤过率可根据需要达到目标体重的液体清除量计算，而液体调节的滤过率需要根据患者的特点和治疗目标进行反复评估。通过CRRT实现患者精确的液体管理，不仅要动态调整抗凝剂的剂量、超
滤率和置换液速率，同时还要考虑患者经静脉输入的液体量、尿量、生理需要量等，以防止出现液体超负荷或液体丢失过多。

在CRRT期间，电解质一般维持在接近正常水平，但需要根据患者的需要量及时调整。乳酸盐和碳酸氢盐均有助于纠正患者的代谢性酸中毒，但在存在乳酸酸中毒和(或)肝衰竭的患者中使用乳酸盐有可能造成高乳酸血症，因此在上述患者中应将碳酸氢盐应作为首选。在抗凝剂的选择上，虽然枸橼酸盐有一定优势，但它会增加额外的液体负担，在CRRT过程中需要仔细考虑这部分液体对总的液体量及离子变化的影响。此外，不同模式的选择及升压药物的使用都会对液体平衡产生影响，因此对液体量的调节需要综合评估考虑。

5　体外膜肺氧合(ECMO)期间的液体管理

ECMO容量管理已成为ECMO研究的热点问题。ECMO作为一种体外循环呼吸支持，在启动初始会对容量及血流动力学产生影响，如ECMO管路预冲需要700~1000ml液体，这部分液体会在撤机时全部回到患者体内，加重心脏前负荷。此外，ECMO在上机时易引起全身炎症反应和毛细血管渗漏，加重肺水肿，增加肺循环压力。静脉-静脉体外膜肺氧合(VV-ECMO)引血和回血体积相同，对前负荷影响较小，患者主要依靠自身的血流动力学调节，通过合理的药物和补液维持正常的心输出量、血压及外周血管阻力即可。而进行静脉-动脉体外膜肺氧合(VA-ECMO)支持时，患者的总心排量=ECMO流量＋患者本身心排量，因此对血流动力学生理影响较大，可导致左心室扩张(不经治疗可造成永久损害)和肺水肿。此外，ECMO上机最初发生急性肾损伤(AKI)的风险较高，发病率在各类患者中高达68%~78%，且多在ECMO 24~48h时发生。

大量研究表明，在发生容量过负荷前进行合理的容量管理可有效改善患者预后，而发生容量过负荷后，即使严格的液体管理也不能改善预后。理论上ECMO联合CRRT可更好地进行液体调节，但仍需要进一步验证。

6　总结

重症患者的液体复苏受到越来越多的重视，复苏液体的量、类型以及开始的时机均与患者的临床结局密切相关。因此，应充分了解不同液体的治疗效果及毒性反应，在恰当的时机做出最合适的选择，同时要发挥CRRT在液体管理中的优势，帮助重症患者取得最佳的临床获益。