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CK注：老龄化是趋势，老年阶段生理和病理的变化是临床中的重要问题。很多慢性疾病或先天性疾病在不同的阶段有着不同判断和管理方式：婴幼儿期、儿童期、妊娠、老年；由此，如糖尿病、甲状腺疾病、性腺疾病、钙磷代谢、生长激素分泌相关疾病等都会独立描述这些阶段。了解各个阶段的特征甚至阶段特异性的概念是有帮助的。 WE14笔记 l 2021-22 妊娠期内分泌 陈康 编译 主要涉及的内容：
核心知识：
一、胎盘发育和内分泌 正常的胎盘植入需要从受精开始的一系列协调事件。单个月经周期中无保护的常规性交后的受精率为25%-30%。然而，在大约三分之一的妊娠中，存在着床失败或临床或亚临床自然流产【N Engl J Med. 1988;319:189–194】。 前5天，植入前发育发生在输卵管内。在此期间，受精卵经历卵裂分裂，至少在八细胞期，卵裂球保持全能性。在16细胞期，最内层细胞分化为内层细胞团，周围细胞分化为滋养层细胞。内部细胞团发育成胎儿，滋养层产生胎盘和膜。受精后约第5或6天，胚泡进入子宫，但在接下来的1-2天内未进行着床。植入发生在透明带从胚胎周围消失后【N Engl J Med. 2001;345:1400–1408】。 体外受精(IVF/in vitro fertilization)过程中胚胎培养的最新进展已使胚胎成熟至胚泡期，进而可对滋养层细胞进行活检。然后检测滋养层细胞的整倍体或非整倍体，如果有合适的探针，检测单基因紊乱【Hum Reprod. 2017;32:492–498】。 植入是一个复杂的过程，涉及滋养层细胞上存在的微绒毛与子宫内膜细胞上的胞饮细胞(pinocyte，融合的微绒毛)附着，随后通过子宫内膜细胞的胞饮作用清除细胞间的液体，这一过程由孕酮刺激【Obstet Gynecol Clin North Am. 2004;31:745–766, ix】。在此期间以及妊娠的前6-7周，滋养层细胞分泌人绒毛膜促性腺激素(hCG)刺激并维持黄体孕酮合成。hCG在受孕后6-9天首次在母体血清中检测到。胚胎附着通过多种粘附分子的表达得到增强，包括粘蛋白、整合素和滋养层特异性细胞膜粘附蛋白滋养层蛋白，以及细胞因子、生长因子和同源盒基因编码的多种转录因子【Obstet Gynecol Clin North Am. 2004;31:745–766, ix；Am J Obstet Gynecol. 1973;115:447–450；Endocr Rev. 2004;25:341–373】。 在排卵后6-10天的“着床窗口/window of implantation”期间滋养层附着于子宫内膜后，胚胎通过涉及基质金属蛋白酶(metal-loproteinase)和滋养层细胞分化为细胞滋养层或合胞体滋养层的复杂过程侵入子宫内膜。合胞体滋养层细胞是由细胞滋养层细胞融合形成的多核细胞。细胞滋养层形成一个细胞柱，侵入子宫内膜，形成锚定绒毛，并进入母体血管系统，最终用一层细胞滋养层(血管滋养层)取代子宫内膜和子宫肌层螺旋小动脉的内皮层。这一过程将高阻力、低容量的子宫血管转化为低阻力、高容量的血管，这对胎盘和胎儿的生长至关重要。在植入部位，子宫内膜细胞经历蜕膜化，通过增加组织抑制剂或金属环蛋白酶、细胞外基质蛋白、细胞因子和生长因子的产生，扩大和增加其代谢活性，从而调节滋养层侵袭的程度并影响滋养层功能。 滋养层细胞分泌多种血管生成蛋白，包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，可刺激绒毛内的血管发育。合胞体滋养层在绒毛中形成细胞外层，位于细胞滋养层细胞和外表面母体血液间隙之间。 只有三种组织将胎儿血液与母体血液分开:
这种形式的胎盘形成被称为hemochorial（绒膜膜受血）。 因此，除了负责维持早期妊娠的hCG分泌、黄体-胎盘转换后继续妊娠所需的孕酮分泌以及其他激素和生长因子的合成和分泌(表1)之外，合胞体滋养层细胞还提供了向胎儿转运氧和营养以及从胎儿体内清除废物的主要场所。 表1 胎盘产物 下丘脑类似物
垂体类似物
类固醇激素
其他
物质通过包括载体介导的转运(如免疫球蛋白G通过Fcγ受体)和简单的细胞外扩散在内的跨细胞途径转移到胎盘。激素通过扩散经胎盘从母体传递到胎儿的程度取决于 对于小于700 Da的激素，会发生母体向胎儿的转移，但对于大于1200 Da的激素，胎盘是不可渗透的【Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:811】。 滋养层还将胎盘和胎儿锚定在子宫上，有助于保护含有父系抗原的胎儿免受母体免疫系统的排斥。这种免疫保护可能是由滋养层-母体界面的高浓度孕酮和滋养层表达的组织相容性复合物抗原人类白细胞抗原G (HLA-G)介导的，与其他主要HLA抗原相比，该抗原的多态性降低【Int Rev Immunol. 2002;24:471】。滋养层的质量在妊娠早期呈对数增加，随后在妊娠剩余时间内逐渐增加。在整个妊娠过程中，滋养层细胞质量与人胎盘泌乳素(hPL)和妊娠特异性β1-糖蛋白的母体血清浓度密切相关，在妊娠早期与hCG密切相关，但在随后的妊娠期间不相关【Am J Obstet Gynecol. 1980;138:1205–1213】。 胎盘的性别差异 现在有大量文献描述了男性和女性之间的生理差异，以及这些差异如何影响许多急性和慢性疾病。其中一些性别差异，如寿命差异、心血管和脑血管疾病等慢性病的差异风险和相关结局，已被认可数十年。正在进行的调查显示，这一名单正在迅速增加，表明性别差异是常态，而非例外。表现的频率和方式以及病理生理学和药理学存在性别差异。表现出性别差异的疾病和状况的示例包括系统性红斑狼疮、甲状腺疾病、骨质疏松症、糖尿病、阿尔茨海默病和精神分裂症。差异可能是严格的生物学(性别)差异，也可能是社会文化差异(性别)与生物学偏好相互作用的结果。例如，女性患系统性红斑狼疮、甲状腺疾病和骨质疏松症的风险增加；男性患心血管疾病和精神分裂症的风险增加。对创伤、脓毒症和手术等急性损伤的反应也存在性别差异，女性的反应通常比男性更积极【J Health Popul Nutr. 2007;25:47–61】。 这类疾病病理生理学的两个重要决定因素是性别和年龄。现在认识到，性别差异始于胎儿和新生儿早期【Dev Neurobiol. 2012;72:1317–1326】。因此，性别差异从受孕开始就与衰老相互作用。围绕这些极早期事件影响的流行病学通常被称为健康和疾病的发育起源(DOHAD/ the developmental origins of health and disease)或成人疾病的胎儿起源(FOAD/ fetal origins of adult disease)。在介导胚胎发生和子宫内胎儿发育的基本过程中，性别差异才刚刚开始被理解。 子宫内生活期间的侮辱，如自然灾害、家庭成员死亡、严重的母亲焦虑或抑郁，与后代神经发育障碍(抑郁、焦虑、精神分裂症和自闭症)的风险增加有关【Stress. 2011;14:348–356】。 一个典型的流行病学例子是1940年入侵荷兰造成的饥荒【Br J Psychiatry. 1998;172:324–326】。在此期间处于孕中期的妇女如孕育男性后代，而非女性后代，则成年后患精神分裂症的风险增加。在大多数情况下，女性后代的适应能力更强，男性后代更容易受到妊娠损伤的负面影响。 最近的数据表明，发育风险的性别差异是由胎盘对常见暴露和应激源的反应的性别差异介导的。人们往往不理解，因为胎盘与胚胎来源于同一细胞团，所以胎盘具有性别。然而从性别定义上讲，胎盘也没有性别，因为性别是指与性别相关的期望和定型观念相关的社会文化结构和行为。 性染色体和性腺类固醇被认为在介导胎盘和胎儿对暴露的反应的性别差异中起着重要作用。如预期的那样，雄性（男性）胎儿的总睾酮和游离睾酮水平较高；雌性（女性）性激素雌二醇的水平也是如此。然而，与雄性（男性）胎盘相比，睾酮是雌性（女性）外植体中细胞因子产生的更有效的抑制剂，这表明雌性（女性）胎儿可能比雄性（男性）胎儿对睾酮的作用更敏感。事实上，性别特异性激素作用可能是常态，而不仅仅局限于性类固醇。 除了之前描述的整体性别差异之外，越来越多的证据表明，表观遗传修饰也在控制性别对常见暴露的敏感性差异方面发挥作用。基线时，雌性（女）胎盘显示免疫调节基因表达增加(JAK1、IL2RB、Clusterin、LTBP、CXCL1和ILR1L1)，而在雄性（男）胎盘中，据报告介导移植物抗宿主病和炎症的胎盘基因(HLA-DQB1、HLA-DOA1、HCP5、NOS1、FSTL3等)表达更高【Endocrinology. 2015;156:3422–3434】。总体而言，生理上的性别差异似乎产生了反应性较低的雌性（女）胎盘表型和反应性较高的雄性（男）胎盘表型。这将更好地装备雌性（女）胎盘，以在发育的关键时期缓冲胚胎免受损伤。雌性（女）胎盘提供的保护与众所周知的女性因早产导致的死亡率和发病率较男性新生儿有所改善一致【Front Pediatr. 2017;5:6；Sci Rep. 2017;7:8736】。 尽管驱动胎盘结构和功能的基因表达谱的性别差异现在已得到很好的描述，但表观遗传变化也发挥了作用。使用已建立的早期产前应激小鼠模型进行的研究已确定DNA甲基转移酶(DNMT/ DNA methyltransferases)和O-连接的N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(OGT/ O-linked N-acetylglucosamine transferase)是表观遗传变化中主要作用的最佳候选者【Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:5169–5174；Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:9639–9644】。OGT的一个主要功能是稳定zeste同源物2 (EZH2/ zeste homolog 2)的增强子，这是一种组蛋白H3K27甲基转移酶，可导致转录的全局抑制。由于OGT是X连锁的，并且在胎盘中逃逸X失活，因此在雌性(女)胎盘中的水平是前者的两倍【Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:5169–5174；Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:9639–9644】。雄性（男）中较低的OGT水平将导致胎盘中的全身反应性表型。更有针对性的表达调控可能是通过DNMT1介导的，它与甲基结合蛋白MeCP2一起导致DNA甲基化和特定基因的抑制。DNMT1在基线时在女性（雌性）胎盘中的表达更高，在女性胎盘中随着母体应激而进一步增加，但在男性胎盘中没有。同样，这将进一步导致反应性男性胎盘表型，这可能使男性胎儿面临更大的母体应激并发症风险。 二、母体对妊娠的适应 在某种程度上，妊娠期间每个母体器官系统都会发生改变。妊娠对内分泌系统的影响深远，最早始于着床时滋养层产生hCG。对许多其他器官系统的影响较为缓慢，可能要到妊娠晚期才会出现。虽然这些变化绝大多数是由激素介导的，但一些器官系统也受到子宫增大或母体血容量生理性增加引起的解剖结构改变的影响。临床医生在护理孕妇时了解这些变化至关重要，因为许多被视为异常且在妊娠外引起高度关注的体格检查结果、实验室值和影像学检查结果在孕妇中是正常且令人安心的。 生理适应 妊娠期间，预计会有一定程度的体重增加，超重和肥胖女性的体重增加量预计会少于正常或体重不足女性。妊娠体重过度增加与许多不良新生儿和产妇结局有关【Obstet Gynecol. 2014;123:737–744；Obstet Gynecol. 2013;121:969–975；Am J Obstet Gynecol. 2013;209:327.e1–e17；Pediatr Obes. 2013;8:218–224】。考虑到这种相关性以及育龄妇女中肥胖患病率的增加，美国医学研究所(IOM/ Institute of Medicine)根据妇女妊娠前体重指数推荐了一套关于妊娠体重增加的更新指南(表2) 【Weight Gain During Pregnancy: Reexamining the Guidelines. Washington (DC): National Acad-emies Press; 2009】。 表2 妊娠期体重增加
近年来，许多与肥胖流行有利害关系的专家和医疗专业组织已提议将肥胖(BMI>30)进一步细分为I类(BMI30-34)、II类(BMI35-39)和III类(BMI≥40)【World Health Organ Tech Rep Ser. 2000;894:i-xii, 1–253】。IOM指南未根据肥胖水平进一步完善其关于体重增加的建议，其理由是缺乏关于BMI水平很高的妇女适当体重增加的证据。虽然这种更具体的分类系统有助于在流行病学或临床研究中对患者进行分类时保持一致，但在临床上没有意义，因为肥胖对孕产妇健康的影响与即时分类系统相比，具有更强的线性关系。与IOM提出的BMI分类模式一样，肥胖的亚类化也将大量患者归为量表的高端(即III级)。在当前的临床实践中经常遇到这类患者，因为BMI40以上育龄妇女的患病率总体上约为7.5%，在某些族裔群体中高达15%（美国）【JAMA. 2012;307:491–497】。 重要的是要记住，只有一小部分推荐的体重增加是由于母体脂肪储存的增加。例如，在体重增加12.5 kg的正常体重妇女中，9.25 kg是由于母体脂肪储备以外的因素造成的(胎儿约占3.4 kg，胎盘占0.65 kg，羊水占0.8 kg，子宫占1 kg，乳房占0.4 kg，血液占1.5 kg，血管外液占1.5kg)【J Health Popul Nutr. 2007;25:47–61】。因此，只有3.25 kg是由于母体脂肪储备增加。如果考虑超重和肥胖女性(5-9kg)的体重增加目标，并假设大多数人在妊娠期间预计将增加9.25 kg的非脂肪体重，则如果遵循IOM指南，这些女性的脂肪储备增加量应可忽略不计，并可能减少。 子宫腔容积从非妊娠状态下的10 mL增加到足月时的平均5 L，通过子宫胎盘循环的血流达到450-650mL/分钟，大约增加10倍。为了维持母亲和胎儿-胎盘单元的适当灌注，整个妊娠期间的体循环血量增加，足月时比非妊娠状态下高40%-45%。由于醛固酮刺激的钠和水潴留，血浆容量增加约45%-50%。红细胞质量增加约20%，因为红细胞生成素分泌增加两倍至三倍导致产量增加。净效应是足月时血细胞比容生理性下降约15%【Maternal physiology. In: Williams Obstetrics. New York: McGraw-Hill; 2005:121】。 子宫血流量的增加虽然在妊娠期间对维持胎儿和胎盘至关重要，但在分娩前后有严重出血的风险。阴道分娩时血管撕裂会导致大量出血，因为血液会高速流向子宫、子宫颈和阴道。如果出血进入腹膜后腔，可能危及生命，在症状提示评估和确认诊断之前，会在腹膜后腔积聚大量血液。剖宫产术中子宫动脉分支损伤可导致出血，且出血速度过快，需要术中输血以替代持续失血。由于这些原因，择期手术通常在妊娠晚期避免。幸运的是，也有母体适应，以减轻这些和更典型的失血量的潜在影响。妊娠期间血细胞比容的生理性下降导致每给定体积的血液中损失的红细胞量减少。这使妇女能够在失血过多后维持携氧能力，而此失血量会导致非妊娠个体的休克晚期【Cardiorespiratory physiology of pregnancy. In: Gynecol-ogy and Obstetrics. Baltimore: Harper Row; 1979】。 肾血流量和肾小球滤过率(GFR)快速增加，在妊娠中期达到峰值，肌酐清除率增加50%会导致血清肌酐水平降低。心钠素(ANP)水平在妊娠期间升高，可能是肾血流量、GFR、24小时尿量和钠尿增多的部分原因。可能由hCG的性腺外效应引起的加压素释放和下丘脑口渴中心激活的渗透阈值改变，导致血清渗透压降低约4%(∼10 mOsm/kg)【Eur J Endocrinol. 1995;132:133–143】。 使用肾脏中清除的药物治疗女性时，考虑GFR和血量的增加很重要。许多处方药和非处方药都可以通过这种方式清除，包括氨基糖苷类、β-内酰胺类、抗病毒剂、抗真菌剂、组胺(H1和H2)阻断剂等。由于妊娠GFR增加，其中一些药物需要调整剂量。剂量调整与抗癫痫药物尤其相关，如果不进行监测，抗癫痫药物的血浆水平可能会成为亚治疗水平，并在妊娠期间稳步升高。虽然尚不清楚妊娠期间药物需求增加的所有原因，但很可能是分布体积的增加是一个促成因素【Creasy and Resnick’s Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2009】。低分子量肝素(妊娠期间首选的抗凝药)也是如此。虽然只有一小部分药物在肾脏中被清除，但妊娠GFR的增加被认为是孕妇使用更大剂量以保持有效性的因素【Am J Obstet Gynecol. 2004;191:1024–1029】。 低阻力、高容量的子宫胎盘血管系统诱导了多种血流动力学变化，在许多方面，其作用类似动静脉分流。认为妊娠期间存在的大量雌激素、孕酮、前列腺素和血管紧张素介导了这些变化。其他变化包括心率每分钟增加10-15次，心输出量增加30%-50%，这是由于妊娠早期的搏出量增加和妊娠晚期的心率增加，舒张压降低10-15 mm Hg，收缩压变化很小或没有变化，外周血管阻力降低约20%【Cunningham EG, Leveno KJ, Bloom S, etal. Maternal physiology. In: Williams Obstetrics. New York: McGraw-Hill; 2005:121】。 虽然大多数孕妇很容易满足这些心脏需求的增加，但对少数孕妇来说，尤其是既往已有冠状动脉或结构性心脏病的孕妇，增加的应激可能会威胁到母亲和婴儿的健康。尽管有心肌梗死(MI)病史且左心室功能正常的女性对妊娠耐受良好，但血流动力学不良且左心室明显受损的女性不鼓励尝试妊娠，因为母体并发症发生率和死亡率显著增加【Biomed Res Int. 2013;2013:957027】。在患有结构性心脏病(尤其是Eisenmenger)的女性中，心输出量和血量增加会使已经受损的心脏不堪重负，从而导致心律失常、充血性心力衰竭、流产和母体死亡【J Am Coll Cardiol. 2007;49:2303–2311】。 妊娠时，肺血管阻力降低约三分之一，肺潮气量增加约30%。后者导致呼吸性碱中毒，由肾脏增加的碳酸氢盐排泄予以补偿，每分钟通气量增加30%-40%。呼吸频率、最大呼吸容量或用力或定时肺活量无变化。然而，由于增大的子宫抬高了横膈膜，呼气储备减少了约40%【Maternal physiology. In: Williams Obstetrics. New York: McGraw-Hill; 2005:121】。 虽然这些变化不会增加孕妇感染流感和细菌性肺炎等呼吸道感染的风险，但其并发症发生率和死亡率在妊娠期间显著增加。最近在2009年疫情H1N1流感中注意到了这一点，其中孕妇占死亡人数的5%，但仅占人口的1%【JAMA. 2010;303:1517–1525】。在新冠肺炎疫情中似乎也是如此。孕妇也更可能因肺炎住院【Am J Obstet Gynecol. 2011;205:10–18】，但与普通人群相比，她们感染的风险似乎没有增加【Lancet. 2009;374:451–458】。 妊娠期胃肠道功能改变。胃排空时间在分娩前不变，但会延长。下食管括约肌张力降低和妊娠子宫导致的腹部内容物移位导致胃食管反流显著增加。肠蠕动也降低，导致妊娠早期恶心、呕吐和妊娠晚期常见的便秘。胆囊运动功能下降导致胆囊容积增加，餐后胆汁排空减少，产生更多的致石胆汁，增加妊娠期胆石症的风险【Maternal physiology. In: Williams Obstetrics. New York: McGraw-Hill; 2005:121】。 代谢适应 妊娠期间母体代谢会发生许多变化，以确保胎儿在子宫内发育期间有稳定的代谢能量物质供应。这些变化包括高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血浆脂质增加和更有效的血浆氨基酸转运。由于这些变化，母体能量需求主要通过脂解作用得到满足，使葡萄糖和其他碳水化合物能够供应胎儿的能量需求。母体能量物质利用的这种转变可以被概念化为加速饥饿。尽管碳水化合物在母体循环中容易获得，但胰岛素抵抗会减少葡萄糖进入母体细胞，从而限制使用碳水化合物作为能量。为了进行补偿，母体细胞转向脂质代谢，以产生酮的能量产生水平，类似于长期空腹后所见的水平。妊娠中发生的母体低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)增加也被认为是胎盘中类固醇激素产生的主要胆固醇供应，因为胎盘具有极低的羟基-甲基戊二酰-辅酶A (HMG-CoA)还原酶活性，因此从乙酸盐原位产生胆固醇的能力有限。 妊娠期间代谢能量物质变化的根本原因已经有深入的理解，但知识的显著不足仍然存在。很明显，hPL和人胎盘生长激素(hPGH)水平的升高会降低胰岛素受体和葡萄糖转运。然而，胰高血糖素和皮质醇(在妊娠期外表现出强烈的致糖尿病作用)在这一过程中的作用程度尚未进行彻底研究。 三、母体内分泌改变 垂体 妊娠期间，垂体前叶平均增大36%，主要是因为乳汁分泌的大小和数量增加了10倍。这种增大增加了磁共振成像(MRI)上观察到的垂体的高度和凸面。生长激素和促性腺激素的数量减少，促肾上腺皮质激素和促甲状腺激素的数量没有变化【Obstet Gynecol Clin North Am. 2004;31:873–892, xi】。妊娠期间垂体后叶的大小减小。 妊娠期间雌激素水平的显著升高可增强泌乳素的合成和分泌，母体血清泌乳素水平的升高与乳汁营养物质的增多同时发生。足月时，平均血清泌乳素浓度为207 ng/mL(范围为35–600 ng/mL)，与非妊娠、绝经前妇女的平均浓度10 ng/mL形成对比【Acta Endocrinol. 1981;97:559–561】。泌乳素也存在于羊水中，主要来源于蜕膜，因为蜕膜主动合成泌乳素。妊娠早期，羊水泌乳素水平是母体循环中泌乳素水平的10-100倍。在无母乳喂养的情况下，分娩后约7天，血清泌乳素水平恢复至非妊娠基线。母乳喂养时，基础泌乳素水平持续升高几个月，但逐渐降低；然而，哺乳时，泌乳素水平在30分钟内会迅速上升【Obstet Gynecol Clin North Am. 2004;31:873–892, xi】。 垂体肿瘤虽然罕见，但确实了发生在育龄妇女中。虽然大多数是在妊娠前诊断出来的，但有些是在妊娠期间首次诊断出来的。最常见的肿瘤类型是泌乳素瘤，其(顾名思义)是由于泌乳素细胞的过度生长。泌乳素瘤和其他垂体肿瘤通常根据大小分类，直径小于10 mm的称为微腺瘤，直径大于10 mm的称为大腺瘤。妊娠期间垂体大小增加可导致泌乳素瘤女性患者出现并发症。在一项对352名未接受过显微腺瘤治疗的女性进行的研究中，2.3%的患者出现视觉障碍，4.8%的患者出现头痛，0.6%的患者出现尿崩症。在144例患有大腺瘤的妇女中，并发症发生率高得多，15.3%出现视觉障碍，15.3%出现头痛，2.14%出现尿崩症【Contemparary Issues in Edocrinol-ogy and Metabolism: Prolactinomas. New York: Churchill Living-stone; 1986:195】。在妊娠期症状性肿瘤扩大的病例中，多巴胺激动剂溴隐亭可以安全使用，并且在大多数病例中成功地减少了肿瘤大小和症状【Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35:99–116, vi.】。卡麦角林是一种更具选择性的多巴胺2受体激动剂，也是首选的妊娠期外治疗药物，似乎也是安全的，但在妊娠期使用该药物的经验较少。如果尽管接受了溴隐亭治疗，但肿瘤快速生长或症状持续存在，则少数情况需要经蝶窦切除垂体。 母体血清中的生长激素(GH)水平在整个妊娠期内保持不变，但妊娠期免疫反应性GH的来源因胎盘产生该激素而改变。由妊娠黄体分泌的松弛素（Relaxin），以及雌激素，可在妊娠早期刺激GH分泌。 垂体生长激素又称GH1或hGH-N；其信使核糖核酸(mRNA)和GH1分泌在妊娠25周后减少，从妊娠第4个月开始，胎盘合胞体滋养层细胞以非脉冲模式分泌GH的变体(称为GH2或hGH-V)。与妊娠前半段和后半段期间生长激素的不同来源一致，每个半段中生长激素对刺激性刺激的反应不同。与非妊娠妇女的GH反应相比，胰岛素低血糖或精氨酸输注导致妊娠前半段GH反应增强，后半段GH反应有所下降。 妊娠后半期，母体血清胰岛素样生长因子1型(IGF1)浓度升高，这可能是胎盘GH变体和hPL综合作用的结果，二者在进化上与GH和泌乳素相关。hPL具有促生长生物活性，其血清浓度在整个妊娠过程中增加，与IGF1的浓度平行。很可能是由于高IGF1浓度引起的对GH1合成和分泌的抑制，在妊娠晚期，IGF 1浓度是非妊娠妇女的5倍【Endocr Rev. 1997;18:404–433】。 虽然胎盘合成并分泌具有生物活性的促性腺激素释放激素(GnRH)，但垂体促性腺激素的产生在整个妊娠过程中会下降，表现为妊娠10周时开始的促性腺激素中的促性腺激素免疫反应性显著降低，以及血清黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)水平降低。抑制可能是通过卵巢和胎盘性激素的血液水平升高和胎盘产生抑制素（inhibin）介导的。抑制是不完全的，因为外源性GnRH的给药导致促性腺激素的释放，但这种反应与非妊娠妇女相比是迟钝的，并且直到出生后一个月才恢复正常。 孕早期的人促甲状腺激素(促甲状腺素或hTSH)平均浓度显著低于孕中期和孕晚期或非妊娠状态【Endocr Rev. 1997;18:404–433】。这种早期下降的大部分原因可能是hCG固有的促甲状腺活性。母体血清中TSH的最低点对应于末次月经后10-12周的hCG峰值浓度，证明了hCG水平上升与hTSH浓度下降之间的相互关系(图1A)【Endocr Rev. 1997;18:404–433； J Clin Endocrinol Metab. 1990;71:276–287】。较高的hCG水平与较高的T4水平相关(见图1B)。尽管妊娠早期的平均hTSH较低，但hTSH对外源性促甲状腺素释放激素(TRH)的反应正常。
妊娠期间母体促肾上腺皮质激素(ACTH，或促肾上腺皮质激素)水平升高，在妊娠7-10周的非妊娠状态下，其浓度增加了4倍。至第33-37周，ACTH浓度进一步逐渐升高，平均比孕前值增加5倍，紧接着在分娩前下降50%，在分娩应激期间显著增加15倍【Endocr Rev. 2005;26:775–799】。分娩后24小时内，ACTH浓度恢复至孕前水平。垂体和胎盘是妊娠期循环ACTH的来源，外源性促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)以剂量依赖性方式刺激两种组织释放ACTH。生物活性CRH由胎盘合成和分泌，在较小程度上由蜕膜和胎膜合成和分泌，但与对垂体CRH的抑制作用不同，糖皮质激素刺激胎盘CRH的表达【J Clin Endocrinol Metab. 1989;68:825–830】。 CRH和ACTH之间的关系在妊娠期间发生改变。尽管生物活性CRH预期会刺激ACTH的产生，但CRH产生的定性模式(显示妊娠第6个月期间呈指数级上升)和ACTH分泌(显示妊娠期间较平缓逐渐上升)却大不相同。妊娠期母体血浆CRH与ACTH之间缺乏显著相关性，这表明母体血清中游离皮质醇水平升高等因素可能调节了对CRH的反应。昼夜节律和对应激的反应能力在整个妊娠期间得以维持；然而，妊娠晚期ACTH对外源性CRH的反应减弱，而对血管加压素的反应得以维持，这表明母体血清中CRH升高会下调对CRH的反应性【Endocr Rev. 2005;26:775–799】。 母体血清中精氨酸加压素(AVP)的浓度与非妊娠妇女相似。然而，在妊娠期间，AVP合成增加，这被通过被滋养层来源的半胱氨酸氨肽酶(即血管加压酶)破坏而增加的激素代谢清除抵消，该酶在整个妊娠期间与滋养层质量增加同时升高。口渴的渗透压设定点降低，AVP的释放与妊娠期间血浆渗透压的10-mOsm/kg平均降低有关，可能反映了hCG的促性腺外作用。考虑到调定点降低，AVP对脱水和水负荷的响应是正常的【J Clin Invest. 1988;81:798–806；J Clin Invest. 1989;83:1313–1318】。 催产素水平在母体血液中逐渐升高，与母体血清雌二醇和孕酮水平的升高平行。随着分娩和分娩期间宫颈扩张和阴道扩张，催产素水平进一步增加，刺激子宫平滑肌收缩并促进胎儿排出。子宫催产素受体在整个妊娠期间也增加，导致子宫肌层中催产素结合在足月时增加100倍。 甲状腺 妊娠期间甲状腺平均增大18%。增大与滤泡大小增加、胶质量增加和血容量增加有关。这种增大可能是对hCG和asialo-hCG（无唾液酸-hCG）促甲状腺作用的反应，这可能是妊娠期间观察到血清甲状腺球蛋白浓度升高的部分原因。尽管临床上禁用，但实验证据表明，母体甲状腺对碘(131I)的摄取增加反映hCG刺激和肾脏碘化物清除率增加导致的血液碘化物水平降低的综合效应【Endocr Rev. 1997;18:404–433】。 妊娠期间雌激素浓度升高导致甲状腺素结合球蛋白(TBG)肝合成增加，TBG唾液酸化增强，从而降低其代谢清除率。结果是整个妊娠期间TBG增加两倍，母体血清中总甲状腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)水平增加，而在妊娠的大部分时间内，游离T4和游离T3浓度保持正常。甲状腺素结合前白蛋白水平无明显变化，但白蛋白水平因血管容积增加而降低【J Clin Endocrinol Metab. 1990;71:276–287】。 在育龄妇女中，甲状腺功能亢进症较为罕见，而甲状腺功能减退相对常见。在处理合并甲状腺功能减退的妊娠时，需要注意的是，在整个妊娠早期，孕妇是胎儿T4和T3的来源。因此，早在妊娠第五周，母体甲状腺激素替代需求就会增加。尽管需求通常在妊娠中期趋于平稳，但在许多患者中，需求会持续增加，直至妊娠晚期。50%-85%的妇女需要增加甲状腺激素的剂量，且总剂量可能增加多达50%【N Engl J Med. 2004;351:241–249；Clin Endocrinol. 2013;78:466–471】。因此，对于既往存在甲状腺功能减退的妇女，有必要在首次产前访视时检查甲状腺功能，以确定是否需要额外补充甲状腺激素。或者，在对甲状腺功能进行任何实验室评估之前确认妊娠时，可根据经验增加剂量【J Clin Endo-crinol Metab. 2010;95:3234–3241】。整个妊娠期间需要每间隔4-8周进行一次监测，以确保随着妊娠的进行，某些替代药物仍然足够。对妊娠期间未确诊的甲状腺功能减退进行常规筛查存在争议，目前未获得美国甲状腺协会(ATA)、美国妇产科学院(ACOG)或内分泌学会的认可【JAMA. 2004;291:228–238；Obstet Gynecol. 2007;110(4):959–960】。相反，已根据甲状腺疾病的家族或个人史、既往头颈部放疗、病态肥胖或年龄大于30岁等风险因素采取了有针对性的筛查方法。 甲状旁腺 妊娠期间，约有30 g钙从母体转移到胎儿体内，大部分转移发生在妊娠晚期。妊娠期间，母体血清总钙水平降低，第28-32周降至最低点，与白蛋白水平降低有关，白蛋白水平降低伴随血管容积增加。然而，在非妊娠状态下，经白蛋白调整的总钙和离子钙浓度实际上略高于该水平。尿钙排泄率与GFR增加平行增加，肠钙吸收增加两倍【J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2344–2348】。 尽管一些研究表明甲状旁腺激素(PTH)水平在妊娠期间会升高，但通过双位点免疫测定法对完整PTH水平的检测表明，它们在整个妊娠期间处于正常、非妊娠范围内。相比之下，PTH相关蛋白(PTHrp)的循环浓度在整个妊娠期间会增加。许多正常组织会产生此蛋白，且妊娠期间水平升高的原因尚不清楚，但两个最可能的部位是乳腺组织和胎盘【N Engl J Med. 2000;342:177–185】。此蛋白可能参与胎盘和乳腺钙转运。 妊娠期间，25-羟基维生素D的血清水平没有变化，但是雌激素诱导的维生素D结合球蛋白升高导致母体血清中1，25-二羟基维生素D (1，25[OH]2D)浓度增加两倍。1，25(OH)2D的生物活性游离部分也升高，这可能反映了母体肾脏1α-羟化酶活性增加以及胎盘合成和分泌1，25(OH)2D【J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2344–2348】。维生素D活性代谢物的增加可能是肠道钙吸收增强的部分原因。 虽然甲状旁腺功能亢进和甲状旁腺功能减退并不常见，但两者均可导致妊娠严重并发症。妊娠在甲状旁腺功能亢进妇女具有一定的保护作用，因为胎儿对钙的吸收有助于降低母体钙水平。虽然妊娠合并高钙血症的妇女通常可有轻-中度的恶心、呕吐、疼痛和肾绞痛症状【Surgery. 1985;97:326–330】，但有些妇女会出现更严重的并发症，如肾结石、胰腺炎、高血压、骨病和高钙血症危象【Semin Perinatol. 1998;22:485–496】。危象可能很难治疗，因为许多用于非妊娠患者的药物，如双膦酸盐和褶皱霉素，由于担心胎儿而被避免使用。降钙素可能被使用，因为它不穿过胎盘；然而，尚未充分研究其在妊娠中的益处和安全性【Obstet Gynecol Surv. 1997;52:202–205】。 甲状旁腺功能减退通常造成的严重风险较小，但如果足够严重，可导致母体和胎儿骨折【Clin Obstet Gynecol. 1980;23:791–802；Am J Perinatol. 1990;7:350–355】。通常可通过口服足量的钙和维生素D补充剂预防这些并发症。如前所述，妊娠期间胎儿会消耗大量母体钙。这通常需要在整个妊娠期间稳定增加钙和维生素D(最高50，000-100，000单位/天或更多)，以维持正常的母体血清钙稳态【Creasy and Resnick’s Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2009:1015–1040】。 胰腺 胰岛中β细胞的增生和肥大可能是雌激素和孕酮刺激的结果【J Clin Invest. 1971;50:992–999】。在妊娠早期，胎儿的葡萄糖需求通过促进扩散导致葡萄糖跨胎盘转运增强，可能存在母体空腹低血糖。虽然基础胰岛素水平可能正常，但餐后会出现胰岛素分泌过多。因为胰岛素的半衰期在妊娠期间没有改变【Eur J Clin Invest. 1977;7:47–52】，这种增加代表合成和分泌的增加。结果是糖原储存增加，肝糖生成减少。 随着妊娠的进展，hPL水平升高，糖皮质激素水平也升高，导致在妊娠后半期发现胰岛素抵抗【Obstet Clin North Am. 2004;31:907–933, xi–xii】。因此，妊娠晚期，葡萄糖摄入导致葡萄糖和胰岛素水平更高、更持续，胰高血糖素抑制程度比非妊娠状态更大。 肾上腺 由于妊娠高雌激素血症，肝脏皮质醇结合球蛋白的生成增加。增加的产量导致皮质醇结合球蛋白的母体血清水平加倍，这又导致皮质醇的代谢清除率降低，并且到第26周时总血浆皮质醇增加三倍， 此时水平达到一个平稳状态，直到在分娩上升【Endocr Rev. 2005;26:775–799】。皮质醇产生的速率和血浆游离皮质醇浓度也增加。皮质醇产生的增强是由于母体血浆ACTH浓度的增加和妊娠期间肾上腺皮质对ACTH刺激的高反应性。皮质醇分泌跟随ACTH的分泌，并且在妊娠期间维持昼夜节律。尽管游离皮质醇水平升高，但妊娠妇女没有产生糖皮质激素过量的表现，可能是由于升高的孕激素浓度的抗糖皮质激素活性【Endocr Rev. 2005;26:775–799；Am J Perinatol. 1990;7:350–355；Am J Obstet Gynecol. 1981;139:416–422】。 由于雌激素诱导肝脏合成性激素结合球蛋白增加，雄烯二酮和睾酮水平升高，无论它们是肾上腺来源还是卵巢来源。然而，游离雄激素水平保持正常或较低。脱氢表雄酮(DHEA)和硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)的肾上腺生成率增加了两倍，但由于雌激素形成过程中16-羟基化和硫酸16-羟基脱氢表雄酮的胎盘利用增强，DHEAS母体血清浓度降低至非妊娠水平的三分之一至二分之一。肾上腺髓质功能在整个妊娠期间保持正常。因此，24小时尿儿茶酚胺和血浆肾上腺素及去甲肾上腺素水平与非妊娠状态下的浓度相似【Br J Obstet Gynaecol. 1981;88:105–108】。 幸运的是，皮质醇增多症在妊娠中很罕见，因为这种疾病通常会导致月经紊乱和不孕。虽然非妊娠皮质醇增多症最常见的原因是产生ACTH的垂体腺瘤(所谓的库欣病)【Am J Med Sci. 2014;347(1):64–73】，但妊娠时更可能是由于原发性肾上腺增生(所谓的库欣综合征)。这种差异可能是由于原发性肾上腺增生患者的月经紊乱程度较低【Am J Obstet Gynecol. 1991;165:1412–1413】。这两种情况下皮质醇的高水平均可导致高血压、糖尿病、先兆子痫，甚至孕产妇死亡。妊娠库欣综合征它还与43%的早产风险和6%的死产风险相关【Endocr Rev. 2005;26:775–799】。 肾素-血管紧张素系统 由于雌激素对肝脏的影响，血浆肾素底物水平升高。肾素水平也增加，肾素活性增加导致血管紧张素II水平增加，从而导致醛固酮生成和血清醛固酮水平增加8-10倍。醛固酮水平在妊娠中期达到峰值，并维持到分娩。 尽管基线升高，肾素-血管紧张素-醛固酮系统各组成部分对体位变化、钠限制和钠负荷的反应正常。醛固酮水平升高不会导致血清钠增加、血清钾减少或血压升高，这也可能反映了黄体酮浓度高，能够取代其肾受体中的醛固酮。另一种盐皮质激素，11-脱氧皮质类固醇，在足月时显示浓度增加6-10倍【World Health Organ Tech Rep Ser. 2000;894:i-xii, 1–253】。这种激素水平的升高是由于胎盘产生的孕酮的雌激素诱导的腺外21-羟基化【Obstet Gynecol Clin North Am. 2004;31:817–835, x】。 随着时间的推移，育龄妇女高血压的患病率稳步上升，现在是产科医生遇到的一个共同问题。在妊娠期以外，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)被广泛用于治疗高血压，尤其是糖尿病患者，因为已证明它们可减缓糖尿病肾病的进展【JAMA. 2003;289:2560–2572】。ACE抑制剂与羊水过少、胎儿肾发育不良和胎儿颅骨发育不全有关【Teratology. 1994;50:399–409】。因此，妊娠期应避免使用这类药物。尽管ARB尚未显示出对胎儿有同样的不良影响，但通常在妊娠期间也可避免使用【Birth Defects Res A Clin Mol Tera-tol. 2005;73:123–130】。使用这些药物的患者应在妊娠早期或妊娠初期改用替代药物。甲基多巴是研究最好的妊娠期抗高血压药物，在妊娠期任何时候使用都是安全的【Lancet. 1982;1:647–649】。尽管研究较少，但钙通道阻滞剂硝苯地平对胎儿似乎是安全的，经常用于妊娠【BJOG. 2000;107:299–307】。β受体阻滞剂也经常使用，但这些药物与胎儿生长受限风险增加有关【BJOG. 2014;121:1090–1096】。 四、胎盘激素生成 从母体-胎儿-胎盘单位产生性激素类固醇 成年卵巢中的性类固醇生成被经典描述为“两细胞过程/ two-cell process”，其中卵泡膜细胞将胆固醇转化为孕酮、睾酮和其他雄激素，但由于卵泡膜细胞缺乏关键的芳香酶，因此无法生成雌激素。这种酶促障碍被附近的颗粒细胞克服，颗粒细胞具有丰富的芳香酶，可吸收雄激素并迅速将其转化为雌激素【Ovarian Follicular Development and Function. New York: Raven Press; 1979:169–182】。在妊娠中大量增加的性类固醇机制也采用了一种使用多个部位和细胞类型的类似策略。在这个系统中，母体和胎儿肾上腺都与胎盘相互作用，产生大量的孕酮和雌激素。这种依赖性导致了母体-胎儿-胎盘单元的概念【Endocr Rev. 1995;16:608–648】。这些相互作用在图2中有所概述【Am J Obstet Gynecol. 1972;112:1095–1100；Vitam Horm. 1977;35:109–147】。 图2 母体-胎儿-胎盘单位中的类固醇生成
胎盘与卵巢的卵泡膜细胞一样，具有产生孕酮所必需的酶。然而，胎盘的HMG-CoA活性非常低，因此它利用母体循环中的胆固醇作为孕酮生成的底物【Annu Rev Physiol. 1981;43:163–188】。胆固醇通过VLDL、LDL和HDL输送到胎盘，因为所有这些脂蛋白的受体都存在于合体滋养层中。胆固醇通过酶CYP11A1，转化为孕烯醇酮【Endocr Rev. 1995;16:608–648；Obstete Gyne-col Clin North Am. 2004;31:795–816, x】，再通过3β-羟基类固醇脱氢酶(3βHSD)转化为孕酮。胎盘也缺乏酶17α-羟化酶，并且不能将孕酮转化为雄激素，即使它具有足够的芳香酶活性将雄激素转化为雌激素【J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:202–207】。因此孕酮在胎盘中没有进一步修饰，大约90%被释放到母体循环中。然而，胎盘孕酮也是胎儿肾上腺产生糖皮质激素和盐皮质激素的重要底物【Endocr Rev. 1995;16:608–648；Obstete Gynecol Clin North Am. 2004;31:795–816, x】。 滋养层缺乏17α-羟化酶和17，20-裂解酶(CYP17)活性，因此无法将孕酮直接转化为雌激素。胎盘中产生的孕烯醇酮进入胎儿区，在那里被肾上腺皮质的胎儿区吸收，肾上腺皮质也从胎儿LDL胆固醇合成孕烯醇酮。孕烯醇酮通过胎儿肝和肾上腺中的胎儿类固醇磺基转移酶与硫酸盐结合，形成孕烯醇酮硫酸盐，并在胎儿肾上腺中转化为17α-羟基孕烯醇酮硫酸盐，然后通过17α-羟化酶和17，20-裂解酶(CYP17)活性转化为DHEAS。 DHEAS进入胎儿循环，在胎肝中羟基化形成16α-羟基DHEAS，在胎盘硫酸酯酶的作用下，在胎盘中转化为16α-DHEA。3βHSD1、17βHSD和芳香酶(CYP19)在滋养层中的进一步代谢导致雌三醇的产生，在数量上，雌三醇是妊娠期母体循环中的主要雌激素。母体肝脏主动将雌三醇与葡糖苷糖醛酸和硫酸盐结合，然后排泄到尿液中。母体血清和尿液中约90%的雌三醇来自胎儿前体，因此血清或尿液中雌三醇水平的测定可作为胎儿健康的指标【In: Tulchinsky D, Ryan KJ, eds. Maternal-Fetal Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders; 1980:3】。 来自胎儿和母体的DHEAS也被胎盘摄取，并通过硫酸酯酶、3βHSD1、17βHSD和芳香酶的作用转化为雌二醇，或通过硫酸酯酶、3βHSD1和芳香酶转化为雌酮。妊娠特有的雌激素雌四醇（estetrol）是通过胎儿肾上腺中16α-DHEAS的15α-羟基化生成的，随后由胎盘硫酸酯酶、3βHSD1、17βHSD和芳香酶进行酶转化【In: Tulchinsky D, Ryan KJ, eds. Maternal-Fetal Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders; 1980:3】。 蛋白质激素类 人绒毛膜促性腺激素hCG 化学 人绒毛膜促性腺激素是由两个不同的亚单位α和β组成的糖蛋白，它们通过疏水键非共价连接。该分子与其他糖蛋白激素、人黄体生成素(hLH)、hFSH和hTSH具有结构同源性。这些激素具有α亚单位，含有相同的92个氨基酸序列，只是碳水化合物组成不同；β-亚基在氨基酸和碳水化合物结构方面都不同，并且负责异二聚体(完整)激素的生物和免疫特异性。hCG的22，200-Daβ-亚基由145个氨基酸组成。前115个氨基酸中约80%与hLHβ-亚基中的氨基酸同源。hCG的羧基末端还有24个氨基酸，可增强其生物活性。 hCG的两个亚基都含有两条通过N-糖苷键与天冬酰胺残基相连的寡糖链，β亚基的羧基端肽中还含有四个O-丝氨酸连接的寡糖单元。hCG的碳水化合物组成含有微异质性，会影响激素清除率和生物活性。hCG的三级结构由碳水化合物组成和每个亚基内的多个二硫键决定。β-亚基含5个二硫键；β-亚单位有六个。在每个亚单位中，三个二硫键形成半胱氨酸结，类似于在PDGFβ和转化生长因子β (TGFβ)中发现的半胱氨酸结【BJOG. 2004;111:1218–1228】。 生物合成 位于6号染色体上的单个α亚单位基因在细胞滋养层和合胞体滋养层中均活跃表达。相反，β亚基由位于19号染色体上靠近hLHβ基因的6个基因组成的簇编码。其中三个hCGβ基因在妊娠期间被主动转录，主要在合胞体滋养层转录，合成并分泌游离亚基和完整的hCG。在蛋白质核心合成后，每个亚单位都被糖基化，通过修饰碳水化合物进行进一步的翻译后修饰，然后结合形成完整的hCG【BJOG. 2004;111:1218–1228】。 hCG的分泌不同于许多其他胎盘蛋白，其分泌模式与滋养层细胞团的分泌模式相似。hCG首先在受孕后6-9天在母体血清中检测到。hCG水平以指数方式升高，在末次月经后8-10周达到峰值，随后在第18周降至最低点，之后的水平在分娩前保持不变 (图3) 【Am J Obstet Gynecol. 1976;126:678–681】。胎盘也分泌游离的亚单位。在妊娠的前13周，合成的β-亚基比α-亚基多，在妊娠的剩余时间里情况正好相反【Endocri-nology. 1987;120:549–558】。此外，不能与游离α-亚基结合的高糖基化形式的α-亚基(大α)被分泌到母体血清中。 图3 整个正常妊娠期间母体血清hCG的 平均(± SE)水平。
体内调节hCG分泌的生理因素尚不清楚。有关刺激或抑制hCG合成和分泌的因素的许多数据来自体外研究，很难外推至体内情况。有强有力的间接证据表明，在细胞滋养层和合胞体滋养层中合成的GnRH可能是hCG分泌的一个重要因素。该肽与下丘脑GnRH相同，可在体外和体内刺激胎盘hCG产生，而GnRH拮抗剂可减少基础hCG分泌【Mol Cell Endocrinol. 2004;228:103–119；】。 GnRH在胎盘组织中的免疫组织化学染色在妊娠8周最高，之后降低，大致与hCG产生模式平行，在母体血清中检测的GnRH循环水平也是如此。此外，胎盘含有GnRH受体。胎盘GnRH释放受环磷酸腺苷(cAMP)、前列腺素E2 (PGE2)、前列腺素F2 (PGF2)、肾上腺素、表皮生长因子、胰岛素和血管活性肠肽(VIP)刺激，这些因素在体外也可增加hCG分泌。 由细胞滋养层合成的另外两种肽，激活素（activin）和抑制素（inhibin），也调节GnRH和hCG的分泌；激活素增加两者，抑制素抑制GnRH对合胞体滋养层的作用。在滋养层暴露于FGF、钙、糖皮质激素和佛波酯（phorbol esters）后，也发现hCG产生增加。TGFβ、卵泡抑素（follistatin）和孕酮产生减少【Mol Cell Endocrinol. 2004;228:103–119】。蜕膜也可能通过旁分泌机制影响hCG产生。蜕膜白细胞介素-1刺激培养的滋养细胞（trophoblasts）分泌hCG，而蜕膜泌乳素和8-kDa-10-kDa蜕膜蛋白抑制hCG的产生。 最后，hCG可能会在一定程度上自动调节自身产量。绒毛膜促性腺激素受体存在于滋养层细胞的表面，在培养物中向胎盘细胞添加绒毛膜促性腺激素刺激cAMP产生，以及细胞滋养层细胞增殖和分化为合胞体滋养层细胞。绒毛膜促性腺激素mRNA和绒毛膜促性腺激素产生都受到cAMP类似物或激活腺苷酸环化酶的试剂的刺激，可能是通过蛋白激酶。因此，合胞体滋养层细胞量和cAMP增加的净效应将是绒毛膜促性腺激素分泌的增强。 胎盘不是hCG合成的唯一部位。通过免疫细胞化学或免疫测定多种正常组织(包括精子、睾丸、子宫内膜、肾、肝、结肠、胃组织、肺、脾、心脏、成纤维细胞、脑和垂体)的提取物发现了免疫反应性hCG，并且已显示在一些胎儿组织中合成该激素。垂体似乎是非妊娠个体中存在的hCG或hCG样物质的主要来源。免疫活性和生物活性hCG已从垂体中部分纯化；该物质在体外由胎儿垂体细胞分泌，免疫细胞化学显示存在于不含hLH或hFSH的促性腺激素型细胞中。 已在来自正常、非妊娠个体的血清中检测到免疫反应性hCG，在绝经后妇女中发现浓度最高。在绝经后妇女中，这种物质以与hLH脉冲平行的脉冲方式分泌，在正常月经周期中，免疫反应性hCG表现出与hLH峰值同时出现的周期中期峰值【N Engl J Med. 1987;317:1688–1691】。在男性和绝经后妇女中，GnRH刺激激素的分泌，而在女性中其分泌受到口服避孕药的抑制，在无性腺男性中则受到GnRH激动剂的抑制。 妊娠和非妊娠滋养细胞肿瘤均分泌hCG及其游离亚单位。非胚胎滋养层肿瘤中hCG分泌的来源是合胞体滋养层细胞，精原细胞瘤中是滋养层巨细胞。在许多情况下，肿瘤产生不完全形式的hCG或其亚单位，妊娠时hCG的碳水化合物含量差异尤为明显。多种非成纤维细胞肿瘤也分泌hCG，但主要部分似乎是hCG的游离β-亚单位。 代谢 hCG分泌后，表现出双指数（biexponential）清除率，快半衰期(t1/2)为6小时，慢t1/2接近36小时。相反，游离β亚基的快t1/2为41分钟，慢t1/2为4小时，而游离α亚基的快t1/2为13分钟，慢t1/2为76分钟【Glycoprotein Hormones. New York: Springer-Verlag; 1994:293】。尿液中约22%的完整激素未发生变化；其余发生代谢降解(图4)。早期步骤之一是对Val44-Leu45和Gly47-Val48处的β-亚单位进行蛋白水解裂解(“切刻/nicking”)。巨噬细胞和白细胞中存在的人白细胞弹性蛋白酶似乎对α-亚单位的一些切痕负责。 图4 人绒毛膜促性腺激素(hCG)代谢途径
带缺口的hCG不稳定，会解离为游离α-亚基和带缺口的游离β-亚基。后者主要在肾脏中进一步代谢，产生β-核心片段，该片段由β-亚单位氨基酸6-40二硫键连接至氨基酸55-92组成，被一部分碳水化合物修剪，分子量为10，479 Da。该片段是妊娠期间尿液中存在的免疫反应性hCG的主要形式。在正常妊娠中，尿液中还含有各种量的高糖基化形式的α亚基、游离α亚基、游离β亚基、带缺口的hCG、带缺口的游离β亚基、β亚基的羧基末端片段和α亚基片段。 生理功能 hCG的大多数(如果不是全部)生理功能发生在激素与hLH-hCG受体相互作用之后。受体基因位于2号染色体上，编码一种G蛋白偶联受体，该受体具有七个疏水跨膜区和一个与hCG(和hLH)结合的大细胞外氨基末端。该受体是受体超家族的一部分，包括hFSH、hTSH、AVP、VIP、PTH的受体以及各种生物胺和神经递质的受体。hCG-受体相互作用导致cAMP生成增加，在一些组织中导致磷酸肌醇周转增加。 由于hLH-hCG受体与其他糖蛋白激素受体具有密切的结构同源性，hCG可能与hTSH和hFSH受体相互作用，因此具有弱的固有hTSH和hFSH生物活性。如前所述，在正常妊娠期间，hCG临床上表现出hTSH样活性，表现为末次月经后8-12周hCG达到峰值时母体hTSH的倒数下降。这在葡萄胎和其他形式的滋养细胞疾病患者中尤为重要，在这些疾病中，hCG水平可能超过100，000 IU/L，并导致临床甲状腺毒 (见图1) 。 hCG在妊娠期间的主要功能之一是在受孕周期内“拯救/rescue”黄体。在没有受孕的月经周期内，黄体期的前6-7天血清中的孕酮浓度升高，随后是3-4天的平稳期，然后降低，导致子宫内膜脱落。受孕和着床后，黄体继续分泌孕酮和17-羟基孕酮，再持续4-6周。母体血清孕酮和17-羟基孕酮浓度随后下降，表明黄体功能明显减弱。17-羟基孕酮浓度的下降仍在继续，但孕酮水平的下降只是短暂的。这标志着从依赖卵巢孕酮生成向胎盘孕酮分泌的转变(黄体-胎盘转移/ the luteal-placental shift)。如前所述，末次月经后前50天的黄体切除术与孕酮水平下降和妊娠产物排出有关。治疗性流产后，孕酮水平也迅速下降。 因此，胎儿-胎盘单元负责维持黄体的信号。支持hCG是生理信号这一观点的数据包括以下内容:
hCG无法将妊娠黄体的寿命延长至妊娠第6-8周之后，这似乎是由于腺苷酸环化酶系统的同源脱敏以及高雌激素水平通过抑制黄体中的3βHSD1和δ5-4异构酶对孕酮合成的抑制作用。 hCG的另一个生理作用是在wolffian导管结构分化和外生殖器发育期间，通过刺激胎儿睾丸间质细胞上的hLH-hCG受体，使胎儿男性生殖器发生分化。睾丸每单位重量产生的最大睾酮与发育10至12周时125I标记的hCG与胎儿睾丸受体的最大结合一致，胎儿睾丸间质细胞在暴露于hCG后在体外产生cAMP和睾酮。当胎儿垂体hLH的量不足以刺激睾酮产生时，胎儿血清中的hCG浓度与胎儿睾丸睾酮水平平行。 在正常妊娠期间，hCG还有其他几种可能的作用。在体外，hCG刺激成纤维细胞向合胞体滋养层细胞分化，因此可能在调节合胞体滋养层细胞的质量和滋养层激素的产生方面发挥重要的旁分泌作用。支持hCG这种自动调节作用的其他数据包括体外刺激胎盘cAMP合成，糖原磷酸化酶的激活，以及暴露于hCG时放射性标记的半乳糖和亮氨酸结合到胎盘蛋白中。hCG刺激细胞滋养层分泌VEGF， 这可能对胎盘血管生成很重要。由hCG结合血管hCG受体介导的子宫肌层血管的血管舒张可能增强妊娠早期的子宫血流。肾上腺的胎儿区在体外对hCG暴露作出反应时释放DHEAS，因此hCG可能具有与胎儿垂体ACTH和胎盘ACTH一致的促肾上腺皮质激素活性。 也有人认为hCG在妊娠期间发生的免疫抑制中起作用。由于使用了不纯的hCG制剂或存在苯酚等防腐剂(可能会改变用于定义免疫抑制的检测系统的终点)，因此妨碍了该主题的许多早期研究。此外，在一些研究中使用的体内模型中，免疫抑制效应可能是由于性腺类固醇分泌对hCG的反应所致。黄体的松弛素分泌在体内和体外均受到hCG的刺激。 最后，妊娠期间口渴和AVP释放的渗透阈值下降显然与hCG有关。这种下降是由于hCG的直接作用，还是由于刺激性腺类固醇或与血管平滑肌中存在的hLH-hCG受体相互作用的间接作用，目前尚不清楚。 妊娠滋养细胞疾病 妊娠滋养细胞疾病(GTD/ Gestational Trophoblastic Disease)包括完全性和部分性葡萄胎、绒毛膜癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤【Gynecol Oncol. 2004;93:575–585】。完全性葡萄胎妊娠是最常见的类型，每1000例妊娠中有1-2例发生。患者通常表现为阴道出血、妊娠期间子宫大于预期、贫血和过度呕吐。病理学上观察到滋养层增生、绒毛膜绒毛明显水肿和胎儿组织缺失。相比之下，部分葡萄胎表现为局灶性滋养层增生和绒毛肿胀，并常伴有胎儿组织先天性畸形。约20%的完全性葡萄胎患者发生持续性滋养细胞疾病，而仅2%-4%的患者在部分葡萄胎妊娠后发生持续性疾病。持续性滋养细胞疾病也可能发生在正常足月妊娠后以及以自然流产或人工流产结束的妊娠中。 绒毛膜癌是持续性滋养细胞疾病中侵袭性最强的恶性形式，可能涉及局部子宫疾病的并发症，如出血和子宫破裂，或转移瘤的影响，尤其是累及肝、肺和脑的转移瘤。GTD最不常见的形式是胎盘部位的滋养层肿瘤，其来源于中间滋养层，常伴有阴道出血和闭经【Gynecol Oncol. 2004;93:575–585】。 所有这些肿瘤都会分泌hCG、游离β-亚单位，通常还会分泌其他形式的此类分子。除胎盘部位滋养细胞肿瘤(分泌相对少量的hCG)外，hCG的血清和尿浓度与肿瘤负荷大致相当，也提供了预后信息。因此，hCG检测结果与临床和放射学结果，特别是阴道超声检查结果相一致，有助于做出GTD诊断。在极少数情况下，血清中含有嗜异性抗体和其他干扰物质的一些妇女可能会出现假阳性、低水平的hCG结果。这可能会导致对GTD的误诊。由于这些物质不会随尿液排出，因此在出现此类“幻影hCG/ phantom hCG”时，尿液妊娠试验将呈阴性【Gynecol Oncol. 2004;93:575–585】。 葡萄胎最初采用子宫扩张和排空治疗，伴或不伴甲氨蝶呤或放线菌素D 的辅助单剂化疗。约90%的低风险持续性滋养细胞疾病患者通过单剂化疗治愈；75%的高危转移性疾病患者通过多药物化疗治愈，包括依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素D、环磷酰胺和长春新碱。连续的hCG检测对于监测来说是非常宝贵的，因为它们准确地反映了治疗对肿瘤的影响【Gynecol Oncol. 2004;93:575–585】。 人胎盘催乳激素(Lactogen) hPL也称为绒毛膜促生长激素，是一种由191个氨基酸残基和两个二硫键组成的单链非糖基化多肽，分子质量为21，600 Da。它与GH (85%氨基酸同源性)和泌乳素(13%氨基酸同源性)在化学和生物学上都有密切联系。hGH-hPL基因簇位于17号染色体长臂上，由五个基因组成——一个编码垂体hGH (hGH-N)，一个编码胎盘hGH (hGH-V)，三个编码胎盘hPL (hPL-L，hPL-A和hPL-B，其中只有hPL-A和hPL-B被转录)【Gene. 1998;211:11–18】。 hPL是由合胞体滋养层细胞合成和分泌的，在妊娠20-40天的母体血清中检测到。母体血清水平迅速升高，在第34周时达到峰值，然后是平台期(图5)。血清浓度和胎盘hPL mRNA浓度均与胎盘重量和合体滋养层细胞质量密切相关。母体血清浓度的长期平均值在6和7 μg/mL之间；此时，基于从循环中消失的9-15分钟的t1/2，hPL的胎盘产生率超过1g/天。胎儿血清水平是母体水平的1/50至1/100【Gene. 1998;211:11–18】。
除了与胎盘质量相关的组成型产生外，尚不清楚hPL合成和分泌的体内生理调节。有几项研究探讨了营养素在孕妇hPL分泌中的可能作用。急性高血糖和低血糖似乎都没有改变hPL浓度，但延长葡萄糖输注可降低浓度，而延长禁食可增加浓度。精氨酸输注、地塞米松给药和血浆游离脂肪酸水平的变化没有影响母体hPL浓度。在体外系统中检查了葡萄糖、雌激素、糖皮质激素、前列腺素、肾上腺素、催产素、TRH、GnRH和L-多巴，发现没有一致的影响。 血管紧张素II、IGF1、磷脂酶A2、花生四烯酸和表皮生长因子在体外刺激了hPL释放。表皮生长因子可能通过促进细胞滋养层至合胞体滋养层的分化来提高产出。载脂蛋白AI还通过cAMP依赖和花生四烯酸依赖途径刺激了hPL合成和释放。因为妊娠期间母体血浆载脂蛋白AI浓度的变化与hPL的变化相似，所以该载脂蛋白很可能单独或作为循环HDL的一部分，可能在hPL的分泌中起重要作用。 hPL具有许多与hGH和泌乳素在性质上相似的生物活性，可与hGH和泌乳素受体结合。在各种生物测定系统中，hPL具有弱的促生长和促乳作用。它似乎是IGF1产生的主要调节因子，妊娠期间hPL浓度与IGF1的浓度相关。HPL还影响母体营养物质的代谢。它直接或在给予碳水化合物后刺激胰岛胰岛素分泌，并且在妊娠期间通过促进胰岛素抵抗成为一种致糖尿病因子。它增强了脂解作用，导致游离脂肪酸增加，这可能是胰岛素抵抗的部分原因。 hPL的各种生物活动导致了一种假设，即hPL在妊娠期间的作用是为胎儿提供持续的葡萄糖和氨基酸供应。hPL刺激的脂肪分解使母亲在空腹时利用游离脂肪酸作为能量，使葡萄糖、氨基酸和酮体穿过胎盘供胎儿使用。此外，hPL还对胎儿有作用，促进肌肉对氨基酸的摄取，刺激蛋白质产生、IGF1产生和糖原合成。 尽管有人提出hPL在妊娠期母体和胎儿代谢稳态中的重要性，但其缺失似乎并未损害妊娠。在几例经历正常妊娠并分娩正常婴儿的妇女中，已描述了与基因缺陷相关的hPL生产缺陷或缺失。 胎盘生长激素 胎盘生长激素(hGH-V)由同步滋养层合成和分泌。hGH-V基因的替代剪接产生两种非糖基化同工型，分子质量分别为22和26 kDa。22-kDa变体也可能被糖基化，并作为26-kDa蛋白循环。从妊娠10周的母体血浆中检测到hGH-V，并在妊娠后期达到峰值 (图6) 。 图6 整个妊娠期间血浆人生长激素(GH)
HGH-V具有促生长活性并刺激IGF1的产生，IGF1浓度的增加反过来可能是抑制母体垂体HGH分泌的原因 (见图6) 。与垂体hGH不同，hGH-V不是以脉冲方式分泌的，也不是由生长激素释放激素(GHRH)从滋养层释放的，而是受到葡萄糖的抑制。据估计，足月时，母体血清中85%的GH生物活性归因于hGH-V，12%归因于hPL，仅3%归因于垂体hGH。分娩后48小时内，垂体hGH分泌恢复正常。 人绒毛膜促肾上腺皮质激素 合胞体滋养层细胞合成一种ACTH样肽，人绒毛膜促肾上腺皮质激素(hCC/ Human Chorionic Corticotropin)，以及几种前阿片样物质衍生肽，包括β-促脂素、β-内啡肽和α-黑素细胞刺激激素。随着妊娠的进行，ACTH的母体血清浓度增加，妊娠期间游离皮质醇水平的升高可能部分与胎盘hCC和垂体ACTH的产生有关。 hCC分泌受CRH刺激，这可能是通过旁分泌或自分泌机制或两者调节肽局部产生的最重要因素，因为它也由细胞滋养层和合胞体滋养层产生。与垂体的情况不同，糖皮质激素和催产素也刺激胎盘培养物中hCC的释放。实际上，糖皮质激素给药后母体血浆ACTH浓度对抑制的耐药性可能反映了胎盘hCC对循环免疫反应性ACTH总库的贡献。 下丘脑肽 促性腺激素释放激素 细胞滋养层和合胞体滋养层均合成并分泌GnRH，其化学结构和生物活性与下丘脑GnRH相同。尽管整个妊娠期间胎盘中的GnRH mRNA水平相似，但在妊娠早期发现胎盘和血清中肽的最高浓度，并与细胞滋养层的质量和hCG峰值浓度相关。 在体外，前列腺素、肾上腺素、激活素、胰岛素、表皮生长因子、VIP、雌二醇和雌三醇刺激胎盘外植体或纯化滋养层产生GnRH，抑制素、孕酮和κ-阿片类及μ-阿片类激动剂减少分泌。合胞体滋养层含有低亲和力GnRH受体，其浓度与hCG分泌模式平行。 由于GnRH在体外刺激胎盘外植体和纯化的滋养层细胞分泌hCG，且早期-中期胎盘的反应大于足月滋养层细胞，因此可以合理地得出结论，GnRH是hCG分泌的重要自分泌或旁分泌调节因子。GnRH的hCG刺激效应可以通过给予GnRH拮抗剂来阻断。因为GnRH刺激细胞滋养层中的金属蛋白酶，所以该肽在植入期间可能是重要的。 促肾上腺皮质激素释放激素 细胞滋养层和合胞体滋养层均合成并分泌一种与下丘脑CRH相同的41-氨基酸肽。CRH mRNA在妊娠7周时首次在滋养层中检测到。在妊娠的前30周内，该水平保持低水平，但在最后5周内升高20倍，这种模式与胎盘中CRH含量和母体血浆中浓度的升高平行。在母体血浆中，CRH循环时与胎盘、肝和脑合成的37-kDa蛋白结合，从而降低CRH的生物活性。 在体外，前列腺素(E2和F2α)、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、催产素、神经肽Y、AVP、血管紧张素II和白细胞介素-1刺激胎盘产生CRF。糖皮质激素已显示增加CRH mRNA和肽，而在下丘脑中发现抑制。孕酮和一氧化氮供体减少了CRH分泌。胎盘含有CRH结合位点，在培养的胎盘细胞中添加CRH导致hCC、β-内啡肽和α-黑素细胞刺激激素分泌呈剂量依赖性增加。因此，CRH很可能在胎盘中具有自分泌或旁分泌作用。 尚不清楚CRH对母体垂体ACTH分泌是否具有生理作用；循环的CRH可能由于结合蛋白而没有生物学活性。然而，就在分娩前，结合蛋白浓度降低约50%，CRH水平升高。此时，CRH刺激蜕膜、羊膜和绒毛膜前列腺素的合成和释放，从而促进宫颈成熟。子宫肌层含有CRH受体，CRH可能增加子宫肌层的收缩性。因此CRH可能在启动和促进分娩中发挥作用。CRH还可能刺激胎儿垂体产生ACTH，这反过来可能导致胎儿肾上腺DHEA产生增加，并最终通过胎儿胎盘单位合成雌三醇。除CRH外，合胞体滋养层和胎膜分泌尿皮质素1（urocortin 1），在体外通过CRH受体刺激胎盘ACTH、PGE2和激活素（activin）分泌。 五、妊娠分娩内分泌学 雌激素和孕酮的作用 妊娠维持 vs. 分娩开始是一个非常复杂的过程，将这一过程概念化是有帮助的，即将其简化视为孕酮和雌激素作用之间的平衡。孕酮长期以来被认为是妊娠必不可少的；事实上它的名字是一个术语“孕激素类固醇激素/ progestational steroid hormone”的缩略(Progesterone)。孕酮从妊娠一开始就很重要，因为妊娠7周前其生产的中断会导致妊娠失败。在妊娠后期，认为通过限制前列腺素的生产和参与子宫收缩机制的基因(如离子通道、催产素受体、前列腺素受体和离子通道)的表达来维持子宫静止。孕酮在维持子宫静止中的作用也体现在补充孕酮预防早产的益处中，现在是早产高危妇女的诊治标准。 雌激素显然在妊娠内分泌学中有一定作用，但在妊娠和分娩期间，其作用似乎不如孕酮重要。在妊娠期间，雌激素会增强合胞体滋养层对LDL的摄取，从而有助于类固醇的产生，增加子宫血流量以允许胎盘上充分的气体交换和营养物质转运，并引起乳腺组织肥大，为乳房泌乳做准备。 在许多动物模型中，已明确证明孕酮浓度的下降(自发或诱发的)足以启动分娩。然而，在妇女中，在分娩前几周内孕酮水平没有明显的自发下降。虽然这在一开始可能似乎是矛盾的，但越来越多的证据表明，尽管孕酮在妊娠晚期的水平保持不变，但人类确实发生了功能性孕酮撤退。孕酮受体(PR)有两种不同的亚型，PR-A和PR-B。PR-B被认为通过激活孕酮反应基因和抑制雌激素受体(ER)的产生来介导孕酮对子宫静止的大部分作用。另一方面，PR-A主要起阻遏物或PR-B的作用。与子宫肌层中的PR-B相比，分娩开始时与PR-A的相对水平增加有关，这表明人的孕酮活性出现功能性降低，与其他哺乳动物一样。 这种功能性下降与ER表达的增加相一致，ER表达的增加反过来会在分娩准备过程中产生收缩性子宫表型，包括子宫肌层间隙连接和前列腺素产生的增加。在妊娠合并胎盘硫酸酯酶缺乏的情况下，证明了雌激素在妊娠和分娩中的非必需作用。尽管整个妊娠过程中雌激素的生成非常低，但这些妊娠通常会持续至足月。虽然分娩开始有延迟，子宫对前列腺素和催产素相对耐受，但分娩最终确实是自发发生的，引产虽然困难，但可以成功进行。 前列腺素的作用 有大量证据表明前列腺素作为分娩介质的作用。在子宫内仔细比较了前列腺素的产生，PGE2局限于胎膜，PGF2α在蜕膜，PGI2在子宫肌层。虽然结构非常相似，但不同的前列腺素种类可能具有相反的作用，增加了前列腺素调节子宫活动的复杂性。胎膜产生的PGE2和子宫肌层产生的PGI2抑制子宫活动，而蜕膜产生的PGF2α是一种强效子宫刺激剂，可用于治疗产后出血。PGF2α的产生在妊娠中受到抑制，妊娠子宫中的前列腺素水平低于非妊娠子宫在月经周期的任何时间中发现的水平。妊娠后期，特别是在分娩开始时，母体血清和羊水中前列腺素的PGF2α水平增加。 前列腺素在分娩过程中的生理学在现代产科中被广泛开发。前收缩前列腺素（Procontractile prostaglandins），如PGE1，常用于宫颈成熟和引产【Cochrane Database Syst Rev. 2014;6:CD001338】。通过给予PGE1或PGF2α，可非常有效地治疗子宫收缩乏力所致产后出血【Cochrane Database Syst Rev. 2014;2:CD003249】。此外，前列腺素合成抑制剂，如吲哚美辛，是用于治疗早产的最有效的子宫收缩抑制剂。 催产素的作用 催产素是下丘脑产生并储存于垂体后叶的一种多肽激素。它是发现在人类分娩中起作用的首批内源性化合物之一，也是少数获得美国FDA批准用于妊娠特定用途的药物之一。众所周知，催产素可引起子宫收缩，常用于引产和治疗因子宫收缩乏力引起的产后出血【Cochrane Database Syst Rev. 2014;2:CD003249】。催产素通过与存在于整个子宫的G蛋白偶联受体结合来介导其作用。受体优先分布在子宫底部，在子宫下段和子宫颈中发现的水平较低，对应于与子宫下段相比子宫底部收缩性增加。 虽然催产素的水平直到第二产程晚期才随着妊娠的进展而可检测到增加，但受体浓度在妊娠早期增加到100倍，在妊娠晚期增加到300倍。主要由雌激素介导的受体增加导致妊娠中期子宫肌层对催产素的敏感性增加。 胎盘激素在遗传筛查中的应用和妊娠结局 唐氏综合征、其他非整倍体病和不太常见的遗传性疾病的现代生化筛查，在很大程度上依赖于评估胎盘产生的激素和其他蛋白质。例如，在孕早期筛查中，将母体hCG水平和妊娠相关血浆蛋白-A (PAPP-A/ pregnancy-associated plasma protein-A)与胎儿颈项透明层(fetal nuchal translucency)的检测相结合。总体而言，与整倍体妊娠相比，受唐氏综合征影响的妊娠中hCG水平较高，受18三体综合征影响的妊娠中hCG水平较低。受常见非整倍体(即Down，13三体，18三体)影响的妊娠中，PAPP-A水平低于整倍体妊娠【N Engl J Med. 2005;353:2001–2011】。对于孕中期筛查，hCG与雌三醇和抑制素-A(均由胎盘产生)以及主要由胎儿产生的甲胎蛋白(AFP)联用。与整倍体妊娠相比，受唐氏综合征和其他三体综合征影响的妊娠雌三醇含量较低，而受唐氏综合征影响的妊娠中抑制素-A水平较高【Lancet. 2003;361:835–836】。虽然并非以此为目的设计，但在这些遗传筛查试验中测定的激素水平可为其他遗传疾病提供一些线索，甚至有助于预测未来的妊娠并发症。例如，在并发胎盘硫酸酯酶缺乏【Am J Obstet Gynecol. 1999;181:968–974】和Smith-Lemli-Opitz综合征【Biol Res Pregnancy Perinatol. 1983;4:95–102】的妊娠中，雌三醇水平极低。Smith-Lemli-Opitz综合征是一种胆固醇合成途径中的酶缺陷导致包括雌三醇在内的所有类固醇激素紊乱的疾病。表3汇总了这些分析物模式。 表3 遗传性疾病的母体血清分析物模式
现已明确，遗传筛查中使用的某些异常母体血清分析物与整倍体非正常胎儿妊娠后期的妊娠并发症有关。母体血清AFP (MSAFP/ maternal serum AFP)和抑制素-A升高的相关性最强，这两者均与胎儿生长障碍和宫内胎儿死亡的风险增加相关。抑制素-A水平升高也与早产风险增加相关。一旦发现，通常会通过一系列胎儿超声对这些妊娠进行监测，以评估生长障碍，并在发现异常生长时持续记录胎儿健康状况。尽管这种关联尚未完全确定，但整倍体妊娠中异常低的PAPP-A与生长受限、死胎、早产和先兆子痫相关【Am J Obstet Gynecol. 2004;191:1446–1451.】。PAPP-A孕早期低和抑制素-A孕中期高均与先兆子痫风险增加相关。表4列出了异常血清分析物与妊娠并发症之间的相关性。 表4 母体血清分析物水平与妊娠结局
无创产前检测与微嵌合体 母体、胎盘和胎儿细胞的经胎盘双向转运普遍发生于妊娠期间，从妊娠6-7周左右开始，至足月时达到高峰。胎儿和母体细胞在宿主中都无限期存在【Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93:705–708】。除胎儿细胞外，母体循环还含有胎儿细胞游离DNA。可对来自母体循环的无细胞DNA进行测序，并用于筛选胎儿非整倍体。这种方法被称为无创产前检测(NIPT/ noninvasive prenatal testing)。一般认为该技术对胎儿非整倍体高度敏感且具有特异性，但其也存在与滋养层细胞活检相同的缺陷，即镶嵌性可能难以检测，且在检测到时难以解释。尽管如此，NIPT的可用性已导致其在定义为35岁以上孕妇以及既往有NIPT筛查异常、超声异常和非整倍体家族史的高危患者人群中的使用显著增加。与常规筛查方法相比，NIPT的优越准确性导致了侵入性诊断程序的数量显著减少，此外伴随而来的是程序相关胎儿丢失的数量减少【Prenat Diagn. 2015;35(10):972–979】。NIPT的引入显著减少了高危人群(而非低危人群)使用胎盘激素模式进行筛查的情况【J Ultrasound Med. 2015;34(8):1423–1428】。虽然NIPT更准确，但也更昂贵。此外，无论采用何种筛查方法，仍建议采用侵入性胎儿核型分析来确认异常筛查【Cochrane Database Syst Rev. 2017;11:CD011767】。改进筛查技术和降低成本可能会推动NIPT的使用，但明智的应用还需要提高患者和医疗服务提供者对其局限性的认识【Eur J Hum Genet. 2015;23(11):1438–1450】。 但是，比利用母体循环中的胎儿细胞游离DNA进行产前筛查更有趣的是，持续的母体和胎儿微嵌合体对成人疾病的胎儿起源和长期产后母体健康的推测贡献。事实上，微嵌合体显然无限期持续存在，因为胎儿细胞在出生后数十年已在母体循环中发现，并可从祖母传递给孙儿【JAMA. 2004;291(9):1127–1131】。虽然母体和胎儿微嵌合体均被认为是自身免疫性疾病(包括自身免疫性甲状腺疾病和1型糖尿病等内分泌疾病)的原因【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1452–1461】，但微嵌合体也可提供益处，包括通过干细胞传递增强组织修复或再生以及减缓衰老。已假设微嵌合体可保护宿主免于某些类型癌症的发生【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1452–1461】。因此，急性和持续性母体和胎儿微嵌合体可能是不良的、中性的或有益的，这取决于HLA匹配或不匹配、持久性、微嵌合体细胞质量和其他尚未确定的因素。分娩后数年持续微嵌合体的“发现”为理解与妊娠相关的内分泌变化和后果增加了一个新的维度。 “孕第四期/ Fourth Trimester”与亲代大脑 妊娠的生理和稳态内分泌和代谢适应深刻影响所有母体和胎儿组织，包括母体大脑。虽然分娩是一个相对突然的转变，是孕产妇和新生儿死亡和发病的最大风险，但分娩后出现了一系列新的内分泌、代谢、心理和社会文化挑战。事实上，妊娠会永久影响母亲和孩子，并决定两者的未来健康，包括急性和慢性健康。尖锐的是，分娩后，哺乳和婴儿睡眠及喂养模式带来了一系列直接而巨大的挑战，引发了与妊娠显著不同的母体内分泌、代谢和心理适应。胎盘激素水平急剧下降，神经内分泌轴做出反应。与分娩后立即调整相关的适应的流行语是“妊娠第四个期/ fourth trimester”。对该术语以及随之而来的许多内分泌和其他适应问题一直以来并未重视。而所知道的是，妊娠糖尿病和先兆子痫等不良妊娠结局不仅会增加孕产妇心血管健康的风险【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1452–1461；Eur J Epidemiol. 2018;33(8):763–771；Am J Obstet Gynecol. 2016;215(4):484.e1–484. e14；Clin Cardiol. 2018;41:239–246；Diabetes Res. 2018;14:324–338； Circulation. 2018;137(8):865–871】，还会造成社会文化调整，而这些调整才刚刚开始被发现。并非所有女性都能同等应对正常妊娠和分娩(更不复杂)的内分泌和代谢挑战。虽然妊娠激素使母体大脑为“筑巢/nesting”做好准备，并促进哺乳和婴儿护理，但我们对妊娠和为人父母对女性和男性长期健康的内分泌和代谢影响知之甚少。众所周知，妊娠对每种性别都构成不同的挑战，对于同性关系，对妊娠和非妊娠父母也是如此。为人父母的心理挑战通常被称为“父母的大脑/ parental brain”【 Neurobiology of the Parental Brain. New York: Else-vier; 2008】。产后适应不良可能导致综合征性产后精神障碍，这一负担似乎完全落在妊娠父母身上【JAMA. 2006;296(21):2582–2589】。目前的观点是，与分娩相关的妊娠激素环境的突然退出会产生内分泌挑战，使脆弱个体的内分泌、代谢和社会文化适应能力不堪重负。此外，也开始认识到，妊娠并发妊娠糖尿病、高血压和其他母体和胎儿疾病会增加未来母体疾病的风险【J Womens Health (Larchmt). 2013;22(1):37–47】。特别是，现在知道妊娠糖尿病易导致妊娠后母体糖尿病，妊娠高血压是以后母体心血管疾病的先兆。产后抑郁症等妊娠心理后遗症似乎不仅会增加后期综合征精神疾病的风险，还会增加内分泌和心血管疾病的风险。如果要确保个人和人群的健康，就需要在科学和临床层面采取团队方法。特别是，保健服务提供者应向妇女询问妊娠期间和之后的医疗和精神并发症，以便适当调整风险评估、筛查、监测和干预措施。 小结 与妊娠和分娩相关的内分泌、代谢、心理和社会文化变化是一组协调合作的稳态反应，有助于孕产妇和胎儿健康。正常妊娠是一个巨大的挑战，先兆子痫和妊娠糖尿病等妊娠并发症使母亲及其后代在妊娠后易患内分泌、代谢、心血管、免疫和其他疾病。为了进行适当的医疗和社会护理，需要更好地了解妊娠及其后果的生理学和病理生理学。 全文约28000字 陈康 2022-08 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？  |
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