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来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz） 作者：孙雪峰 作者单位：解放军总医院第一医学中心 引用本文：孙雪峰. 应重视和推进心肾综合征的临床研究和规范化诊疗[J]. 中国实用内科杂志, 2022, 42(9): 705-708. 摘要：心肾综合征是一种常见的临床综合征，但临床医生对其认识尚不充分。文章基于目前国际专家共识和临床循证证据，总结心肾综合征的分型标准、容量负荷评估与监测、药物治疗以及血液净化治疗上存在的问题，提出具体解决策略和临床研究方向。目的在于推进心肾综合征的临床研究，建立关键诊疗技术，提高规范化诊疗水平。 关键词：心肾综合征；临床研究；问题与策略  心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）是指心脏或肾脏疾病引发的其中一个器官的急性或慢性功能障碍诱发另一个器官的急性或慢性功能障碍的临床综合征，临床较为常见[1]。 美国急性失代偿性心力衰竭国家注册中心（ACCESS）数据显示，274家医院105388例急性失代偿性心力衰竭患者中，30%患者合并慢性肾功能不全，其中21%患者血肌酐>20 mg/L[2]。30529例急性心力衰竭患者3.2年随访中，14.3%患者发生急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）[3]。ARIC研究纳入14857例无心力衰竭的社区参与者，平均随访时间13.2年，研究发现估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/（min·1.73 m2）参与者的心力衰竭发生率是eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）参与者的3倍（18/1000人年对6/1000人年）[4]。 但是，我国临床医生对CRS的认识不足，主要原因是关于CRS的临床研究较少，目前国内外缺乏CRS的临床实践指南，现有的国外CRS专家共识提出的诊疗建议也需要完善。 目前CRS的诊断分型主要依据2008年急性透析质量倡议（acute dialysis quality initiative，ADQI）发布的CRS共识提出的5个CRS分型，见表1，优点是简化了CRS的临床诊断，并为临床医生提供基于临床表型的CRS目标导向治疗策略；但是存在一定不足：（1）临床上常见的慢性心力衰竭合并AKI、或慢性肾衰竭合并急性心力衰竭没有纳入到CRS分型之中；（2）在缺少病史的情况下，难以鉴别2型与4型CRS[1]。
中国学者提出的第六个CRS分型诊断，同样没有解决上述问题，并且高血压、糖尿病、肥胖、系统性红斑狼疮、淀粉样变性等慢性全身性疾病患者同时发生慢性心力衰竭和慢性肾衰竭的情况非常少见，且多数情况下慢性心力衰竭与慢性肾衰竭的发生存在时间间隔，难以与2型或4型CRS鉴别[5]。 国外学者提出的基于CRS病理生理和临床表现的CRS分型中，同一种CRS分型的病因复杂，不利于指导临床实践[6]。因此，需要开展大样本的前瞻性队列研究，依据患者的临床特征、预后以及治疗需求，完善目前的CRS分型。 容量控制是CRS治疗的基础，有效评估和监测容量负荷是治疗CRS的关键技术。CRS容量控制的关键是在不影响肾脏血流灌注的条件下，有效清除液体超载；但临床实施非常困难，主要原因是缺乏相应的评估和监测技术。 目前临床上应用最多的生物学标志物是B型利钠肽（B type natriuretic peptide，BNP）和N末端B型利钠肽前体（N-terminal pro- B type natriuretic peptide，NT-proBNP），但是BNP和NT-proBNP均经肾脏排泄，反映不同肾功能状态下正常容量负荷的BNP和NT-proBNP界值尚不清楚，同时BNP和NT-proBNP也不能反映肾脏血流灌注。抗原碳水化合物125（CA125）是一种由上皮浆液细胞合成的糖蛋白，可反映心力衰竭患者浆膜积液和（或）炎症刺激是否存在[7]。 临床研究也证实，基于血清CA125水平的优化利尿剂治疗策略显著降低全因病死率和急性心力衰竭再住院率，但3个月后的eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）患者的比率显著增加[8]；且正常容量负荷的CA125界值尚不清楚，CA125也不能反映肾脏血流灌注。生物电阻抗向量分析作为一种无创容量检测方法，可较好地反映容量状态，但不能反映肾脏血流灌注。 尽管300例急性失代偿性心力衰竭患者前瞻性队列研究结果显示，生物电阻抗向量分析结合BNP检测指导心力衰竭患者利尿治疗能减少AKI的发生，但缺少进一步的临床验证[9]。 虽然利用脉搏指示持续心排量监测装置检测脉搏变异和每搏变异等可分析患者容量反应性、全心舒张末期容积、胸腔内血容积、血管外肺水及肺血管通透性指数，有助于系统、整体评价容量状态和血流动力学，但同样不能反映肾脏血流灌注，也不适用于慢性CRS患者[10]。 因此，迫切需要开展临床研究，建立生物学标志物与反映肾脏血流动力学的影像学指标相结合的评估、监测容量负荷和肾脏血流灌注的技术方法。 CRS的治疗方案既要有效抗心力衰竭，也要保护肾脏功能。目前血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素Ⅱ 1型受体阻断剂（angiotensin Ⅱ receptor-1 blocker，ARB）联合β受体阻滞剂（β receptor blocker，BB）联合盐皮质激素受体阻断剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）联合治疗是抗心力衰竭的标准治疗方案。57项心力衰竭患者随机对照试验的随机效应网络荟萃分析表明，与安慰剂比较，BB、ACEI+BB、ARB+BB、ACEI+MRA以及ACEI+ARB+BB、ACEI+BB+MRA和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）+BB+MRA联合疗法均显著降低心力衰竭患者的全因病死率，其中ARNI+BB+MRA效果最强，其次是ACEI+BB+MRA[11]。 但是，纳入31项随机对照试验的2767例慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者的系统回顾和荟萃分析结果显示，与安慰剂或ACEI/ARB比较，ACEI/ARB联合MRA显著降低肾小球滤过率，显著升高血钾，增加高钾血症风险[12]。ACEI+MRA或ACEI+BB+MRA虽然可能改善CRS患者的心功能，但降低肾功能的作用是否又可加重CRS，目前尚不清楚。 并且，也缺乏应用于上述抗心力衰竭方案治疗CRS患者的循证证据。纳入20项研究的10175例心力衰竭患者的荟萃分析结果证实，ARNI显著改善心功能和心肌重塑，且疗效优于ACEI或ARB[13]。11项随机对照试验21716例CKD患者的荟萃分析显示，与ACEI或ARB比较，ARNI显著改善肾功能，显著减少血清钾水平，升高尿白蛋白与肌酐比值[14]。但ARNI药品说明书中不建议应用于终末期肾脏疾病患者，而终末期肾脏疾病是4型CRS最常见的病因。并且，同样缺乏ARNI或ARNI+BB+MRA治疗CRS患者的循证证据。 因此，目前迫切需要开展临床研究，评估抗心力衰竭药物和（或）方案治疗CRS的有效性和安全性，特别是对肾功能的影响。 近年研究证实，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂可改善心力衰竭患者的心血管结局，并改善肾功能。DAPA-HF试验合并EMPEROR-Reduced试验的8474例心力衰竭患者系统回顾和荟萃分析结果显示，SGLT-2抑制剂显著减少全因死亡、心血管死亡以及eGFR下降≥50%、终末期肾脏疾病或肾脏死亡的肾脏复合事件[15]。 4401例2型糖尿病、CKD和尿白蛋白/肌酐比值300~5000 mg/g参与者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，卡格列净显著增加AKI后30 d内肾功能完全恢复率[16]。4401例尿白蛋白排泄率>300 mg/g的2型糖尿病患者的卡格列净与糖尿病肾病肾脏事件临床评估（CREDENCE）试验中3836例患者数据的事后分析结果显示，卡格列净显著降低尿白蛋白排泄率以及终末期肾脏疾病、血清肌酐倍增或肾脏死亡的风险，显著降低心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风的风险以及因心力衰竭或心血管疾病死亡住院风险[17]。 提示SGLT-2抑制剂可能具有良好的治疗CRS的效果，但缺少相应的临床研究。 此外，近年上市的一些新型抗心力衰竭药物，包括心肌肌球蛋白激活剂（Omecamtiv-mecarbil）、重组人脑利钠肽（奈西立肽）、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂（维立西呱等）、颗粒/膜结合鸟苷酸环化酶刺激剂（乌拉立肽）以及伊伐布雷定等，尽管具有高质量的抗心力衰竭的临床循证证据，但缺乏治疗CRS的临床研究[18-22]。 因此，开展上述抗心力衰竭药物和（或）方案治疗CRS的循证医学研究，明确治疗CRS的有效性和安全性，对于规范、提高CRS治疗水平非常必要，也是迫切需要解决的临床问题。 CRS血液净化治疗包括超滤、连续性肾脏替代以及血液或腹膜透析治疗。8项随机对照试验608例合并失代偿性心力衰竭的CRS患者系统回顾和荟萃分析结果显示，与利尿剂比较，超滤治疗显著降低体重并增加液体净清除量，显著降低心力衰竭恶化风险和再入院率，具有减少肾损害趋势，但全因死亡率无明显差异[23]。120例1型和2型CRS患者24个月的前瞻性研究结果显示，与缓慢持续超滤治疗比较，连续性静脉-静脉血液滤过治疗的患者平均生存时间显著增加[24]。143例难治性心力衰竭患者多中心、前瞻性、观察性研究证实，腹膜透析治疗显著改善心脏功能，降低炎症水平，减少住院次数和住院天数[25]。 但是，缺乏CRS患者血液净化治疗时机、连续性肾脏替代和血液或腹膜透析的治疗模式比较以及治疗剂量的临床研究，CRS患者血液净化治疗的适应证也尚未确立。不仅导致临床上CRS的血液净化治疗缺少规范，也带来临床数据总结的困难。 因此，亟待开展以降低CRS患者死亡风险为目标导向的血液净化治疗的临床研究，建立血液净化治疗CRS的关键技术，推进CRS血液净化的规范化实施。 综上所述，由于缺少CRS诊疗关键技术的临床循证证据，难以实现安全、有效的CRS规范化诊疗；因此，现阶段应依据心力衰竭和急性肾损伤或慢性肾衰竭的循证证据以及专家临床经验，制定CRS诊疗临床实践指南。一方面规范CRS临床实践，提高诊疗水平；另一方面，指导临床研究设计，推进CRS临床研究，获得高质量CRS诊疗的循证证据，为将来进一步修订完善CRS诊疗临床实践指南奠定基础。 因此，组建肾脏病、心血管及重症医学等领域专家的指南撰写专家组，制定CRS临床实践指南，对提高CRS规范化诊疗水平以及推进临床研究进展，非常必要。 参考文献（略）
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