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乙型肝炎病毒（HBV）感染会导致急性和慢性肝炎，现已成为全球主要的公共卫生问题。现有的核苷（酸）类似物和干扰素类药物只能抑制病毒复制而未能彻底清除病毒，终身用药给患者带来极大的心理负担。 已知慢性HBV感染会损害免疫反应，包括T细胞反应。因此，为彻底消除病毒，需要开发能够打破低免疫反应或无免疫反应的新型疗法。 古巴治疗性乙肝疫苗 NASVAC 是一款没有佐剂，包含乙肝表面抗原（hepatitis B surface-small (HBs-S)）和乙肝核心抗原（HBc）的治疗性乙肝疫苗。NASVAC 采用的是鼻饲给药，旨在诱导粘膜和全身腔室中广泛的免疫反应。该治疗性乙肝疫苗在人体中的安全性和免疫原性已经获得验证。然而在进行 phase III 期临床试验时未能实现首要研究目标，尽管研究中观察到与 NASVAC 疫苗接种相关的病毒载量减少了，但是完全消除 HBV 仍然是一个挑战。 为增强 HBs 和 HBc 疫苗的有效性，来自日本东京都医学科学研究所等研究机构对该疫苗进行了改良，采用HBs-large (HBs-L) 作为免疫原，而羧基乙烯基聚合物（CVP）作为赋形剂。 HBs-L由三个域组成：pre-S1，pre-S2和HBs-S。由于前S1结构域介导病毒与宿主细胞受体牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）的相互作用，因此针对前S1区的抗体诱导有望用于控制HBV感染 。 CVP是一种喷雾凝胶赋形剂，具有出色的延展性。 值得注意的是，鼻内接种CVP疫苗在应用于活体时不会导致滴落。 在最近的流感疫苗研究中，发现CVP可增加疫苗特异性IgA抗体反应 。因此，用HBs-L和CVP联合免疫有望增强疫苗诱导的免疫反应。 在该研究中，研究人员在树鼩（HBV感染动物模型）中进行试验，采用皮下或鼻内途径将 HBs-S 或 HBs-L 连同 HBc抗原（有或没有CVP）一起施用，并分析了相关的免疫反应。（文献原文：Intranasal vaccination with HBs and HBc protein combined with carboxyl vinyl polymer induces strong neutralizing antibody, anti-HBs IgA, and IFNG response） 研究结果 用 CVP 进行鼻内免疫可诱导强烈 IgG 反应 各组在接种第一针之后的6-8周 anti-HBs-S IgG 抗体水平达到峰值。但是，各组之间的峰值水平不同。 在13 wpi时，HBs-S 和 HBc 免疫组的抗体水平高于 HBs-L 和HBc 免疫组的抗体水平。此外，用CVP鼻内免疫诱导的抗体水平要高于不使用CVP或皮下免疫鼻内免疫诱导的抗体水平。对抗 HBs-L IgG水平的分析表明，通过任一免疫途径进行的 HBs-L 和HBc 免疫均在2 wpi内诱导了IgG抗体。 峰值在4或6 wpi 时达到峰值，并在整个观察期内保持不变。在用 HBs-S 和HBc 免疫的组中，抗HBs-L IgG 水平在 2 wpi时并未升高，但从4 wpi 时有所升高。 在不同的疫苗接种组中，抗HBc IgG的产生方式相似。抗 HBc IgG水平在4 wpi时达到峰值，并在整个观察期内保持不变。 用CVP进行鼻内免疫可诱导强烈的中和抗体 在用HBs-S和HBc免疫的组中，有或没有CVP的鼻内免疫诱导的中和抗体效价明显高于皮下免疫。此外，与没有CVP的鼻内免疫相比，用CVP配制的HBs-S和HBc鼻内免疫诱导的中和活性名义上提高但不显著。在用HBs-L和HBc免疫的组中，用CVP鼻内免疫诱导的中和活性明显高于没有CVP或皮下免疫的鼻内免疫。尽管接种了HBs-S与HBc的HBs-S动物和接种了HBs-L的动物之间的中和抗体效价没有显著差异，但是在接种组中鼻内用HBs-L和HBc结合CVP免疫诱导了最强的中和性抗体活性。这些数据表明用CVP进行鼻内免疫有效诱导了中和抗体。 用CVP进行鼻内免疫可强烈诱导IgA反应 众所周知，粘膜疫苗接种可以在全身和粘膜区室中诱导抗原特异性免疫反应，已知该反应在粘膜免疫中起主要作用。与皮下免疫相比，用HBs-S和HBc结合CVP进行鼻内免疫诱导的IgA反应明显增强。 抗HBs-L和抗HBc IgA分析还显示，与皮下免疫相比，CVP鼻内免疫诱导的IgA反应明显更强。 没有CVP的鼻内免疫也可引起IgA反应，但不明显。 这些结果表明，用CVP进行鼻内免疫有效诱导了IgA应答。 用CVP进行鼻内免疫可诱导HBc特异性细胞免疫反应 为了评估疫苗接种诱导的细胞免疫应答，研究评估了干扰素γ编码基因（IFNG）表达的抗原特异性诱导。在用HBs-S和HBc免疫的组中，HBc特异性IFNG反应在HBV抗原特异性IFNG反应中最强烈。鼻内免疫联合CVP诱导的HBc特异性IFNG反应明显高于皮下免疫诱导的。与皮下诱导相比，用CVP进行鼻内免疫还诱导了名义上更高的HBs-S和HBs-L特异性IFNG反应，但效果不明显。在用HBs-L和HBc免疫的动物中观察到了类似的趋势。这些数据表明，与皮下免疫相比，CVP鼻内免疫诱导的HBV抗原特异性细胞免疫应答更强。 注：转载原创文章请务必注明“来源：肝脏时间（HeparSpace） 微信公众号”，否则小心作者追到你家门口(⊙o⊙)哦！ |
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