 斯鲁利单抗一会一亮相 中国原研药品走向国际 两场会议惊艳亮相 2021年CSCO年会上，一项探索斯鲁利单抗（重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液）治疗经治不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤的单臂、多中心II期临床研究重磅发布。 2022年ASCO年会上，又一项斯鲁利单抗对比安慰剂，分别联合标准化疗，一线治疗局部晚期或转移性鳞状小细胞肺癌（ES-SCLC）的国际多中心III期ASTRUM-005研究（NCT04063163）中期数据荣登国际舞台。 加紧步伐初到巅峰 斯鲁利单抗（研发代号：HLX10），为复宏汉霖（2696.HK）自主开发的创新型抗PD-1单抗。据Insight数据库显示，斯鲁利单抗国内首项临床申请始于2017年，次年启动临床试验，目前已在CDE登记15项临床，包括10项III期临床，覆盖NSCLC、SCLC、胃癌、宫颈癌、肝癌等多癌种。 2021年9月16日，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的上市注册申请获得国家药监局受理。 2022年3月NMPA批准斯鲁利单抗用于治疗MSI-H的实体瘤，在药物可及性、性价比以及未来医保政策等方面具有独特的优势。 基于2021年12月中期分析的数据，凭借ASTRUM-005研究的优异表现，2022年4月底《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》正式将斯鲁利单抗联合化疗列为ES-SCLC治疗的III级推荐（1A类）。 得天独厚优势凸显 结构稳定：斯鲁利单抗是一种重组人源化IgG4单克隆抗体。IgG4有“半分子交换”现象，但斯鲁利单抗将野生型IgG4亚类抗体的第228位丝氨酸替换为脯氨酸，S228P结构改造避免了“半分子交换”现象的发生，从而稳定发挥药效。 抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）效应弱：IgG中的IgG4亚型不易引起ADCC和CDC效应，可有效避免靶细胞即活性T细胞被NK细胞、巨噬细胞等清除，从而保留T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。 结合表位面积大：研究表明斯鲁利单抗结合的是PD-1分子上的CD环和FG环，结合表位面积达55%，对比K药60%，O药27%，结合表位面积是比较大的。 亲和力高、解离慢、抑瘤活性强：BLI检测表明斯鲁利单抗与人PD-1结合的KD值为2.42×10-9，远远低于O药（11.9×10-9）或K药（8.04×10-9） 单抗免疫原性低：研究显示，斯鲁利单抗的ADA产生率为2.8%，与帕博利珠单抗1.7%相近，远低于其他同类药物，这是该药良好安全性的重要基础。 标志研究奠定基础 第一项是李进教授和秦叔逵教授共同牵头的进行斯鲁利单抗（重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液）治疗经治不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤的单臂、多中心II期临床研究。旨在评估斯鲁利单抗在原发诊断为结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、乳腺癌等患者群体之中的疗效、安全性及耐受性。 45例敏感性疗效分析结直肠癌亚组人群的客观缓解率（ORR）高达46.7%，且患者的疾病控制时间较长；58例敏感性疗效分析人群的12个月生存（OS）率达82.4%。安全性结果显示，≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）在108例总入组人群中的发生率为27.8%，而在68例主要疗效分析人群中的发生率为32.4%；总人群中导致药物治疗终止的不良事件发生率仅为5.6%，在主要分析人群中仅有4.4%。 第二项是在既往未接受治疗的局部晚期或转移性sqNSCLC患者中开展的比较斯鲁利单抗注射液联合化疗与化疗两组间临床疗效和安全性的随机、双盲、国际多中心III期临床试验。 ASTRUM-005研究中，斯鲁利单抗联合化疗组在患者伴有肝转移和脑转移，基线状况较前述研究更差的前提下，OS达到15.4个月，单纯化疗组仅为10.9个月，延长了4.7个月。PFS达到5.7个月，单纯化疗组仅为 4.3个月，降低了52%疾病进展风险。不良反应整体安全性和耐受性良好，无新的免疫相关不良事件发生。斯鲁利单抗治疗ES-SCLC的三期临床达到OS主要终点和所有次要终点（PFS、ORR、DOR、安全性和免疫原性）。    ASTRUM-005研究数据图 意义重大前景可期 价格亲民造福国人：K药和O药都已被证实对MSI-H/dMMR型肿瘤患者有较好疗效，但价格昂贵。斯鲁利单抗能达到相近甚至更好的疗效，价格仅为国外的1/10，可以让我国低收入人群得到世界一流的治疗。 应用范围再扩大：秦叔逵教授提到：“免疫治疗已经成为泛瘤种的MSI-H/dMMR型肿瘤的有效治疗手段，而扩大瘤种研究必将进一步拓展斯鲁利单抗的应用范围。此外，免疫治疗与化疗、靶向治疗、甚至传统的手术或介入治疗等联合，也是重要的发展方向。” 小细胞癌研究进展巨大：小细胞肺癌俗称为癌症治疗中的“老大难，以往FDA和EMA批准的罗氏Atezolizumab、阿斯利康Durvalumab联合化疗治疗ES-SCLC，美国国立癌症综合网络（NCCN）也将这两种列为首选方案。但IMpower133临床中Atezolizumab+化疗联合治疗仅能延长2个月的mOS，CASPIAN临床中Durvalumab+化疗联合治疗仅能延长2.7个月的mOS。ES-SCLC治疗效果一直难获突破。 但在esmo会议上程颖教授分享道：“ASTRUM-005研究是首个由中国研究者主导的小细胞肺癌免疫治疗领域国际多中心研究，也是首个证实PD-1抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC取得生存改善的III期研究。ASTRUM-005研究的成功让免疫药物在SCLC治疗的价值进一步得到认可，是中国研究者对SCLC治疗领域的重要贡献。” 提前布局走向世界：复宏汉霖在2019年9月就与KGBio达成合作，授予其在东南亚10国开发和商业化HLX10部分疗法和适应症的权益。围绕斯鲁利单抗的多项肿瘤免疫疗法已在全球多个国家和地区开展临床试验，目前于中国、土耳其、波兰、乌克兰、俄罗斯等国家及地区累计入组超2800名患者，广泛覆盖肺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肝细胞癌、胃癌和食管鳞癌等适应证，循证医学证据也将日渐充分，为未来在全球范围内上市注册申请打下扎实基础。 [2] PazAres1 L, Chen Y, Reinmuth N, et al. Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in firstline extensive-stage SCLC (ES-SCLC): 3-year overall survival update from the phase III CASPIAN study. 2021 ESMO. LBA61. 编辑：周天苗 |
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