【肝脏学习月】肝细胞特异性对比剂到底“特异”在哪里？

引言

听到对比剂这个词语，顾名思义就是用来对比的药剂，面对不同的影像检查，对比剂的种类也尽不相同，本文就来浅聊一下肝脏的对比剂。

【钆对比剂的发展史】 ^[1]

1982年，北美放射年会提出顺磁性离子对MRI成像的作用，1987年美国FDA正式批准将钆作为磁共振对比剂，用于人体的MRI增强检查。
1988年，全球首个钆对比剂⸺钆喷酸葡胺问世，提升了MRI成像效果，磁共振检查的敏感性和特异性大幅提高。
2004年，新型肝细胞特异性对比剂是在Gd-DTPA分子结构上增加了脂溶性EOB基团，形成钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA，普美显^®），使动态增强4期扫描成为可能，进一步提高了肝脏局灶性病变的检出率。

在面对肝脏疾病时，要从众多的影像学检查方法中选择最合适的，就需要我们掌握不同检查方法的优劣势，择其最佳。

肝脏诊断中，超声/CT/MRI检查如何选择？

表1 超声、CT、CE-MRI及EOB-MRI的特点比较^[2]

【超声】

优势

• 检查快速、便宜，广泛应用于疾病的初筛，在检查查体中普遍应用，可以早期发现疾病。

劣势

• 灵敏度较低。超声图像的对比度相对于CT、MRI较差，有时局部组织无法较好的显影^[3]。

增强

• 当进行超声增强时，准确性可提高。

• 超声增强时使用的是微泡造影剂，它是一种内含气体、外部包有一层膜的微气泡，它能实现组织的回声增强从而提高组织显影的清晰度^[4]。

• 超声造影检查可以实时动态观察肝肿瘤血流灌注的变化，鉴别诊断不同性质的肝脏肿瘤，术中应用可敏感检出隐匿性的小病灶、实时引导局部治疗，术后评估肝癌局部治疗的疗效等^[5]。

【CT】

优势

• 检查操作方便，检查时间短，有利于疾病发现后的进一步诊断。

劣势

• 具有电离辐射。

增强

• CT增强扫描是经静脉注射水溶性碘造影剂后扫描，使病变组织与邻近正常组织间密度差增加，提高病变显示率。

• CT增强扫描空间及密度分辨率更高，扫描及成像速度更快，可准确反映病灶内血供情况，提高病变的检出率^[3]。

【MRI】

优势

• 检查无电离辐射，组织分辨率高、可以多方位多序列多参数成像等优势，且具有形态结合功能（包括弥散加权成像等）综合成像技术能力，成为肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像技术^[5]。

劣势

• 扫描时间长。

增强：MRI对比剂

• MRI增强最常使用的对比剂为钆类(gadolinium,GD)对比剂^[6]。

• 分为细胞外对比剂（ECCM）（钆喷酸葡胺/钆贝葡胺）^[5]、肝细胞特异性对比剂（钆塞酸二钠，Gd-EOB-DTPA，普美显^®）

细胞外对比剂

ECCM主要集中于集中于血液和细胞外液中，分布没有专一性。 传统的肝脏多期动态增强扫描反映了病变的血供特点及强化方式。

肝细胞特异性对比剂—普美显^®

• 普美显^®同时具有细胞外对比剂和肝细胞特异性对比剂的性能；在除常规三期增强扫描（动脉期、门脉期、平衡期）外，还拥有独特的肝胆特异期 ^[4]。

• 肝胆特异期从组织学水平反映病灶的性质，反映的是肝细胞的肝功能状态，有利于明确交界性病变的性质^[7]。

• 由于OATP表达的变化比血流变化早，通常在高级异型增生结节和部分低级异型增生结节时期就已经下降^[8]，普美显^®增强磁共振检查的肝胆期影像通常可见早期肝癌的低信号结节，对小肝癌的检测灵敏度更高^[9]。

• 普美显^®可以被正常的肝细胞特异性吸收，并在其内驻留较长时间，从而形成对比。应用肝胆特异期低信号、动脉期强化和扩散受限征象可以明显提高直径＜1.0cm肝癌的诊断敏感性^[5]。

• 约50%的钆塞酸二钠可以通过有机阴离子转运多肽（OATP8载体）进入正常的肝细胞中，并经由胆管系统排泄，剩余的50%则通过肾脏代谢排出体外。

图2 肝癌发生过程中血流动力学和OATP表达的变化（图片来源：CCT and MR imaging diagnosis and staging of hepatocellular carcinoma: part I. Development, growth, and spread: key pathologic and imaging aspects. Radiology 272.3 (2014):635-654. ）

原发性肝癌诊疗指南（2022年版）指南建议^[5]： 

Gd-EOB-DTPA增强MRI检查联合应用肝胆特异期低信号、动脉期强化和扩散受限征象可以明显提高直径＜1.0cm肝癌的诊断敏感性（证据等级2，推荐B），尤其肝硬化患者强烈推荐采用该方法， 同时有助于鉴别高度异型增生结节（HGDN）等癌前病变（证据等级3，推荐 B）。

图3 Gd-DTPA和Gd-EOB-DTPA磁共振增强扫描诊断肝脏良性结节（图片来源：3.0T磁共振钆塞酸二钠增强扫描对肝硬化患者肝脏再生结节良恶性质的鉴别诊断价值）

普美显^®的临床应用

根据优化的扫描序列得出的图像可以最大程度的帮助诊断医生进行疾病的诊断与鉴别。

不同于其他诊断方式，普美显^®增强MRI独特肝胆特异期成像，可鉴别诊断RN，HGDN，eHCC和pHCC^[10~12]。

HCC特征较为特殊，是连续性病变：结节样病灶至癌变过程中可分为多个步骤，而普美显^®增强MRI对应的成像特征显著。

图4 常见肝脏再生结节、异型增生结节及HCC影像学特征（图片来源：原发性肝癌二级预防共识（2021年版））

1、肝局灶性结节性增生(FNH)

第二常见的肝脏良性肿瘤，女多于男。

1. 病因：增生的肝细胞OATP8过度表达。   

2. 增强：T1为等信号的均匀性病变；T2可见高信号的中央瘢痕(“提示”：仅约50%病例)；由于普美显^®明显聚积和胆汁引流不良，FNH表现为动脉期明显强化，肝胆期呈高信号。

图5 普美显^®增强磁共振扫描诊断FNH，平扫肝左外叶见类圆形低信号影，边界清晰，动脉期病灶明显强化，门脉期强化程度减低，肝胆期呈不均匀高信号（图片来源：Images courtesy of: Dr. Jens-PeterKühn MD, Greifswald University Clinic of ErnstMoritz Amdt University, Germany ）

2、 肝细胞腺瘤(HCA)

为潜在恶性的肿瘤，含有功能性的肝细胞，但组织结构改变。依据基因型和表型不同HCA分为4个亚型^[13]：

HNF-1α失活型(H-HCA)，炎症型肝腺瘤(I-HCA)，β-catenin激活型肝腺瘤(B-HCA)，未分类型肝腺瘤(U-HCA)。
研究显示B-HCA型约80%可吸收EOB，I-HCA型约30%左右可吸收EOB，其余两型摄取很少。

1. 病因：有研究显示HCA与使用激素类药品有关。

2. 增强：动脉期可见轻-明显强化，门脉期及延迟期不同类型强化不同，B-HCA型可表现为强化减退或持续强化，I-HCA型多表现为持续强化，H-HCA型门脉期、延迟期强化程度减低；肝胆期大多数B-HCA型呈相对高信号，H-HCA型呈低信号，I-HCA型可呈等高或低信号改变^[14]。

HCA肝胆期呈低信号推测是肝细胞结构改变,缺乏正常功能肝细胞以及缺乏胆管结构,这些原因可能导致对比剂向HCA细胞内的转运发生改变；大多数I-HCA肝胆期病灶呈高信号，认为可能原因是I-HCA中出现的大腔和窦状隙扩张导致血流灌注减少^[13-14]。临床需要注意的是，FNH和HCA的常规MRI多期动态增强表现相似，鉴别诊断存在一定难度。

普美显^®增强磁共振肝胆特异期鉴别FNH和HCA具有明显优势，其中FNH在肝胆特异期吸收更多对比剂呈高信号，而HCA常不吸收对比剂呈低信号^[15]。

图6 普美显^®对FNH和HBP增强的HCA的鉴别能力（图片来源：Auer TA, et al. BMC Med Imaging. 2021 Feb 15;21(1):28. ）

研究结果显示病灶内EOB摄取的主观评分显示出最高的鉴别准确性（P<0.001），对FNH分配的摄取分数显著较高。门脉期与肝胆期的FNH和HCA差异显著（P<0.001）。而动脉和过渡期差异不显著(P >0.05)。多元回归显示出EOB评分的鉴别能力。(P=0.001/OR：22.15(R#1)和P <0.001/OR：99.12(R#2)）。研究结论显示在HBP增强的HCA中，普美显^®的表征具有较强的FNH与HCA的鉴别能力。

3、不典型的肝硬化结节

1. 病因：肝硬化再生结节发展为肝细胞肝癌过程中的癌前病变

2. 鉴别诊断：

• 普美显^®提供的附加信息有助于鉴别不典型肝硬化结节和HCC（肝细胞癌）；

• 普美显^®可以提高对高危结节和早期HCC检测的敏感性；

• 肝脏结节呈现为非典型动态强化模式时，普美显^®肝胆期低信号可以帮助识别“高风险结节” 和HCC。

图7 普美显^®增强磁共振扫描诊断不典型肝硬化结节 肝硬化患者肝左外叶见一类圆形T1WI高信号、T2WI等信号影，动脉期可见强化，门脉期呈等信号，肝胆期呈低信号（图片来源：Haradome H et al. JMRI. 2011. 34; 69-78）

4、肝细胞癌 (HCC)

1. 病因：发病与乙型、丙型肝炎和肝硬化密切相关

2. 增强：动脉期明显强化，门脉期强化程度减低，肝胆期大多数呈低信号。

• 普美显^®增强磁共振肝胆特异期能够显著提高MRI对HCC的检出率及定性诊断的准确性，通过CT和常规MRI增强扫描检查尚不能发现的微小瘤灶，而采用普美显^®增强磁共振肝胆特异期扫描在强化的相对正常肝实质内更有利于发现微小癌灶^[6]。

图8 普美显®增强磁共振扫描诊断HCC 肝右叶可见类圆形T1WI等信号，动脉期明显强化，门脉期强化程度明显减低，呈“快进快出“，延迟期、肝胆期呈低信号（图片来源：Images courtesy of: Grazioli L）

5、肝脏转移瘤

1. 病因：有原发恶性肿瘤病史，一般为病灶多发。

2. 增强：动脉期强化，门脉期强化程度减低，肝胆期呈低信号。

• 与增强CT和超声造影相比，普美显^®增强磁共振能明显提高小病灶的检出率，有助于定性诊断^[8,16]，尤其对于检出新辅助化疗后伴药物性脂肪肝、直径在1.0cm以下的肝转移瘤更具优势 ^[8]。

图9 普美显^®增强磁共振扫描诊断肝转移瘤 肝右叶见类圆形T1WI低信号、T2WI高信号影，动脉期强化不明显，门脉期可见轻度强化，肝胆期呈低信号，同时可见肝内多发类圆形低信号，提示肝内多发转移（图片来源：Images’: Courtesy Grazioli L）

要点总结

普美显^®具有独特的肝胆期成像，可鉴别诊断RN、HGDN、eHCC和pHCC^[3~6]。普美显^®扫描能够结合动态期和肝胆特异期，提供更多的病灶特征信息，提高肝脏占位性病灶诊断的敏感性和特异度，做到肝脏良恶性病灶的鉴别诊断，具有很高的临床应用价值^[7]。尤其是针对小于2cm的病灶，有助于鉴别肝硬化再生结节、早期肝癌^[17]。

参考文献

[1] Lohrke, Jessica et al. “25 Years of Contrast-Enhanced MRI: Developments, Current Challenges and Future Perspectives.” Advances in therapy vol. 33,1 (2016): 1-28. doi:10.1007/s12325-015-0275-4

[2] 卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）. Accessed Jan 22, 2022. http://www./cms-search/xxgk/getManuscriptXxgk.htm?id=71d64340b26b4ffa9b1678f9a4a00971

[3] 路明，陈穹，虞梅，等. 超声造影与MSCT增强检查不同直径肝癌诊断符合率的比较[J]. 影像研究与医学应用, 2021, 5(21): 160-162.

[4] 赵金花，惠春，陈亚珠. 超声微泡造影剂的发展及最新临床应用研究[J]. 中国医学物理学杂志, 2010,27(2): 1802-1805.

[5] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 肿瘤防治研究, 2022, 49(3): 251-276.

[6] 中华医学会放射学分会腹部学组. 肝胆特异性MRI对比剂钆塞酸二钠临床应用专家共识[J].中华放射学杂志, 2016, 50(9): 641-646.

[7] 乔鹏飞，牛广明，高阳. 2种磁共振对比剂动态增强扫描对肝内结节的鉴别诊断价值[J]. 实用放射学杂志, 2015, (1): 83-86.

[8] V Bergerkulemann, Schima W, Baroud S, et al. Gadoxetic acid-enhanced 3.0 T MR imagingversus  ultidetector-row CT in the detection of colorectal metastases in fatty liver using intraoperative ultrasound and histopathology as a standard of reference[J]. Eur J Surg Oncol, 2012, 38(8): 670-676.

[9] Omata M, Cheng AL, Kokudo N, et al. Asia-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatocellular carcinoma: a 2017 update. Hepatol Int. 2017;11(4):317-370. doi:10.1007/s12072-017-9799-9

[10] Jhaveri K, Cleary S, Audet P, et al. Consensus statements from a multidisciplinary expertpanel on the utilization and application of a liver-specific MRI contrast agent (gadoxetic acid). AJR Am J Roentgenol. 2015;204(3):498-509. doi:10.2214/AJR.13.12399

[11] Choi JY, Lee JM, Sirlin CB. CT and MR imaging diagnosis and staging of hepatocellular carcinoma: part I. Development, growth, and spread: key pathologic and imaging aspects. Radiology. 2014;272(3):635-654. doi:10.1148/radiol.14132361

[12] 普美显®钆塞酸二钠注射液说明书.

[13] 刘贯清，杨姗，龚良庚，等. 肝细胞腺瘤亚型MRI影像分析[J]. 临床放射学杂志, 2021, 40(3): 499-504.

[14] 唐敏，陈骏，韩鹏，等. 肝细胞腺瘤Gd-EOB-DTPA MRI增强诊断(附2例报告并文献复习)[J]. 中国临床医学影像杂志, 2017, 28(12): 899-902.

[15] Inacio, Joao R, Schieda, et al. Focal Nodular Hyperplasia and Hepatocellular Adenoma: Accuracy of Gadoxetic Acid-enhanced MR Imaging-A Systematic Review (vol 277, pg 413, 2015)[J]. Radiology, 2015.

[16] A Muhi, Ichikawa T, Motosugi U, et al. Diagnosis of colorectal hepatic metastases: comparison of contrast-enhanced CT, contrast-enhanced US, superparamagnetic iron oxide-enhanced MRI, and gadoxetic acid-enhanced MRI[J]. J Magn Reson Imaging, 2011, 34(2): 326-335.

[17] Y-J Lee, Lee J-M, Lee J-S, et al. Hepatocellular carcinoma: diagnostic performance of multidetector CT and MR imaging-a systematic review and meta-analysis[J]. Radiology, 2015, 275(1):97-109.

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