静脉血栓栓塞症

静脉血栓栓塞症

昆明医科大学第一附属医院 单可记翻译

重症行者翻译组

静脉血栓栓塞症（包括深静脉血栓形成和肺栓塞）是一种慢性疾病，每年影响全球近1000万人。静脉血栓栓塞症的强烈危险因素包括大手术和癌症活跃期，但大多数事件都是无明显诱因的。其诊断需要一系列的检查，结合临床评分(如Wells评分)、D-二聚体检测以及影像来评估静脉血栓栓塞症的临床验前概率。临床验前概率不高且D-二聚体浓度正常的患者可考虑排除静脉血栓栓塞。当需要时，对于怀疑的深静脉血栓应该做超声检查，对于怀疑的肺栓塞应该做CT或通气-灌注核素扫描。直接口服抗凝药(DOAC)是几乎所有静脉血栓栓塞患者（包括癌症患者）的一线治疗。对于严重且临时性的危险因素引起的静脉血栓栓塞患者在完成3-6个月的初步治疗后可以停止抗凝。而对于长期静脉血栓栓塞复发风险大于大出血长期风险的患者，如癌症活跃期患者或无明显诱因静脉血栓栓塞患者，则应接受无限期抗凝治疗。接受大型骨科或癌症手术的患者，药物静脉血栓栓塞症的预防通常是有必要的。当前正在进行的研究集中于改进疑似深静脉血栓形成的诊断方案，比较不同的DOACs，开发更安全的抗凝药，以及进一步个体化预防和处理静脉血栓栓塞症的方法。

引言

静脉血栓栓塞症包括深静脉血栓形成和肺栓塞。深静脉血栓最常发生在腿部静脉，但也可能发生在内脏静脉、大脑静脉和上肢静脉。本次讨论，我们将重点介绍最近（过去5年）下肢深静脉血栓形成和肺栓塞的流行病学、病理生理学、诊断、治疗和预防方面的进展。并对今后的发展方向进行了讨论。

流行病学

静脉血栓栓塞症在全球范围内每年困扰着近1000万人，是造成全球疾病负担的一个重要因素。急性静脉血栓栓塞症的年发病率为1-2/‰，男性和女性的发病率均随年龄呈指数式上升，高收入国家的发病率是低收入国家的4倍。静脉血栓栓塞的终生风险没有性别差异，但在20-40岁年龄段的女性有更高的风险，这反映出生殖风险因素的暴露，而男性在其他年龄段的风险更高。癌症活跃期患者，首次静脉血栓栓塞症的年发病率因癌症类型不同而不同（膀胱癌和乳腺癌为3%，结肠癌和前列腺癌为4-7%，肺癌、胃癌、卵巢癌和脑癌为10-12%，胰腺癌为15%）。

静脉血栓栓塞症是一种经常复发的慢性疾病，它与死亡、抗凝治疗相关的大出血以及远期残疾相关。在欧洲，每年与静脉血栓栓塞症相关的医疗费用大约在15-33亿欧元之间，在美国约为70-100亿美元之间。尽管与肺栓塞相关的死亡率正在下降，其中大约20%的肺栓塞患者在确诊后1年内死亡，但这些患者主要死于癌症，而非复发的肺栓塞。在欧洲，每1000名女性中有8-13人死于肺栓塞，每1000名15-55岁男性中有2-7人死于肺栓塞。除外复发出现的静脉血栓栓塞和抗凝药物相关的出血，静脉血栓栓塞症主要的远期并发症还包括血栓后综合征和肺栓塞后综合征，患者的生活质量会因此降低并造成巨大的经济医疗负担。血栓后综合征是一系列慢性静脉功能不全的体征和症状，范围从轻度踝关节肿胀到虚弱无力的静脉跛行或腿部溃疡。20%~35%的深静脉血栓患者会出现中-重度血栓后综合征。肺栓塞后综合征最严重的表现是慢性栓塞性肺动脉高压，高达3%的肺栓塞患者发生血栓后综合征。大约50%的患者在急性肺栓塞后1年内出现肺功能下降和运动受限。

病理生理学

静脉血栓栓塞症是一种多原因疾病，被认为是由多种诱发因素（组1）之间的相互作用触发的，这些因素既可以是相加的，也可以是协同的。当达到所谓的血栓形成阈值时，这些诱发因素被认为会导致明显的临床症状。有些临床危险因素很强，即使在没有任何其他危险因素的情况下，也可独立导致静脉血栓栓塞。这些强烈的诱发因素既可以是临时性的，也可以是持久的。临时性且强烈的诱发危险因素，如大手术、长时间制动以及严重创伤，约占所有静脉血栓栓塞发生的20%。最常见的持续且强烈的危险因素是癌症活跃期，约占静脉血栓栓塞事件的20%。然而，大多数静脉血栓栓塞的发生是由微弱的危险因素引起的，或是不明显的危险因素诱发的。

静脉血栓形成的机制如图1所示。越来越多的证据表明，凝血和炎症之间存在复杂的相互作用，凝血级联反应的激活可以触发免疫系统，进而，自然免疫细胞在称为免疫血栓的过程中促进了血栓的形成。事实上，具有抗炎特性的药物，如他汀类药物，可能会减少静脉血栓栓塞的发生和复发。被激活的白细胞是促凝组织因子阳性微粒的主要来源，这些微粒可能会刺激血栓的形成和生长。作为白细胞中数量最丰富的中性粒细胞，可产生中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)，由DNA，组蛋白和抗菌蛋白组成的NETs为红细胞、血小板和促凝分子提供了促进血栓形成的支架。在静脉血栓栓塞患者中，循环组织因子阳性微粒和NETs标记物（如细胞外DNA）的浓度增加，但它们作为静脉血栓栓塞的生物标记物的用途尚未被确定。

血小板有助于诱导NETs的形成并增强自然免疫细胞的促凝活性，这可能是阿司匹林降低静脉血栓栓塞发生和复发风险的机制。红细胞可能参与凝血酶的产生、血小板的激活、血栓的稳定以及生长。此外，输注血小板和红细胞似乎会增加静脉血栓栓塞的风险。

遗传因素对静脉血栓栓塞风险的影响尚未完全明确。传统的遗传性血栓性疾病包括蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏、凝血酶原基因突变和因子V莱顿（Factor V Leiden）都与凝血或抗凝系统的基因相关。然而，全基因组相关性研究的荟萃分析发现几个与炎症、红细胞和血小板相关的基因，这些基因也与静脉血栓栓塞的风险相关。

诊断

静脉血栓栓塞症可疑患者的诊断方法包括一系列检查，结合临床验前概率评估（如，Wells评分）、D-二聚体检测和影像学检查。该项诊断工作的目的是确定哪些患者应该开始抗凝治疗（即确认静脉血栓栓塞），哪些患者可以安全地停止影像学检查和抗凝治疗（即排除静脉血栓栓塞），理想情况下应在就诊后24小时内完成这项诊断工作。联合使用临床验前概率和D-二聚体的检测可以帮助排除静脉血栓栓塞症，但需要影像学检查确认诊断。由于深静脉血栓形成和肺栓塞的体征和症状都是非特异性的，因此只有不到20%的疑似静脉血栓栓塞患者才能确诊。因此，不希望在所有静脉血栓栓塞的疑似患者进行影像学检查，因为诊断性影像学检查耗时、昂贵，并与放射暴露（如CT）和不良反应（如造影剂诱导的肾病或过敏）有关。为了提高诊断过程的效率和避免不必要的影像学检查，有几种预期不同的诊断方案可用于指导静脉血栓栓塞症疑似患者的序贯检查。常常由于不能正确使用这些诊断方案，可导致患者随访期间静脉血栓栓塞的发生率更高。

临床表现

深静脉血栓形成的临床症状和体征包括腿部疼痛（80-90%）、肿胀（80%）、红肿（25%）、肢端局部压痛（75-85%）和明显的浅静脉侧支代偿（30%）。有症状的近端深静脉血栓形成患者中30-60%有静止性肺栓塞。大多数肺栓塞患者表现为呼吸困难（80%）、胸膜胸痛（60-70%）。但也可出现严重的血流动力学损害（10-20%），包括猝死、休克、低血压、晕厥或昏迷。约40%的症状性肺栓塞患者有近端深静脉血栓形成，25%的患者只有远端深静脉血栓形成。然而，经影像学检查证实的深静脉血栓形成患者中，仅50%的患者有腿部症状。

临床概率评估

临床评估患者出现深静脉血栓或肺栓塞的危险因素、体征和症状是必要的，以便在进一步检查之前评估患者发生静脉血栓栓塞的可能性。诊断可疑静脉血栓栓塞的第一步称为临床验前概率评估，并指导后续诊断试验的选择。虽然临床验前概率可以通过格式塔（类似流程图）进行评估，但使用临床评分（表）的标准化评估更为可取。

Wells评分被最广泛地用于深静脉血栓的临床验前概率评估，并将患者发生深静脉血栓的可能性分类为可能或不可能（表）。肺栓塞临床验前概率评估包括：Wells肺栓塞评分，修订的Geneva评分（Revised Geneva score）和YEARS标准（YEARS criteria），这些标准将患者发生肺栓塞的可能性分成可能和不可能，或者低度、中度和高度可能三类（表）。

肺栓塞排除标准（Pulmonary Embolism Rule­Out Criteria，PERC）（表）是一种临床评分，旨在排除肺栓塞，无需进一步诊断检查即可排除肺栓塞。该评分标准适用于符合所有肺栓塞排除标准且临床验前概率较低的患者（以格式塔形式进行评估），或在肺栓塞患病率较低（<5%）的临床环境中（如美国的急诊科）。若患者通过了该标准，则可认为肺栓塞已被排除。

D-二聚体检测

D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，在急性血栓形成的情况下会升高，但生理上也会随着年龄、癌症、感染或其他炎症状态而升高。因此，D-二聚体正常的患者，D-二聚体检测有助于排除静脉血栓栓塞，但D-二聚体升高时，并不能仅凭此项诊断静脉血栓栓塞。值得注意的是，在抗凝治疗开始后可能会出现假阴性结果。建议D-二聚体检测用于评估临床验前概率为不太可能或可能性不高（即低-中等）的患者，而经评估后临床验前概率具有较高可能的患者则应直接进行医学影像学检查，而无需进行D-二聚体检测。

D­二聚体在检测方法、对静脉血栓栓塞的敏感性及其界定阳性或阴性结果的阈值方面有所不同。定量、酶联、免疫吸附法对静脉血栓栓塞有较高的敏感度（>95%），但特异性较低。因此，使用高敏感度D­二聚体分析的阴性结果（标准阈值<500µg/L）可以排除那些经过临床验前概率评估为不太可能或可能性不太高患者的静脉血栓栓塞（表）。在不能及时获得高敏感度的D­二聚体定量分析的初级保健中，推荐对深静脉血栓形成或肺栓塞进行评分（表），使用包含Wells评分和D­二聚体定性检测的方案是安全的。这些标准诊断方案可在初级（门诊）和住院环境中将深静脉血栓或肺栓塞的疑似患者大约排除1/3。然而，对于静脉血栓形成风险增加、D­二聚体基线值升高或两者兼而有之的患者，如老年患者(>65岁)、孕妇、住院患者和癌症患者，使用该标准诊断方案的受益率较低。

已经过前瞻性验证的新诊断方案（组2）有助于增加无需影像学检查就可以排除疑似肺栓塞的患者的比例。在这些新的诊断方案中使用更高的D­二聚体阈值（年龄校正后的D­二聚体参考值）来定义临床验前概率不高的， D­二聚体结果阴性的，或二者兼而有之。但这些新的诊断方案是否能够联合使用以及如何联合使用的顺序尚需进一步研究。在使用它们之前，医生可以考虑结合肺栓塞的患病率和该方案被验证可以安全地排除深静脉血栓或肺栓塞的环境使去用这些方法。当联合使用时，即使只有一种方案将肺栓塞排除在外，也无需进行影像学检查和抗凝治疗，因为所有方案的安全性都已在相关环境中被证明。

在孕妇中，两项前瞻性管理队列研究表明，D­二聚体检测结合使用YEARS标准或修订的Geneva评分进行临床验前概率评估可以排除肺栓塞。尽管这些有效的诊断方案的效率会随着妊娠时间的增加而降低，但它们依然适用于所有孕妇，以避免不必要的影像学检查和防止过度诊断。

疑似深静脉血栓形成的影像学检查

对深静脉血栓形成的疑似患者，无论是通过临床验前概率评估（表）结果为可能的，还是D-二聚体结果阳性的，这些患者都应当接受影像学检查。而加压超声探头是这些患者首次检查的一线检查，也是应用最广泛的影像检查手段。临床上有两种等效的超声检查方法：①对下肢近端进行超声扫描，其扫描区域包括股总静脉和腘静脉，或腹股沟至腓静脉三叉（腓静脉汇入腘静脉的连接处）之间的全部深静脉系统；②全腿超声扫描，包括对小腿深静脉的额外检查。当超声探头未能完全压迫静脉腔（即塌陷）时，则证明了深静脉血栓形成。

对于全腿超声正常的，或临床验前概率评估结果为不可能，同时下肢近端超声正常的所有患者，均可考虑排除深静脉血栓形成。对于临床验前概率评估结果为可能，但下肢近端超声正常的患者，应在首次超声扫描后1周接受下肢近端超声系列检查，以排除下肢远端深静脉血栓形成后导致的向下肢近端延伸，但应在系列超声检查之间暂停抗凝治疗。建议将全腿超声检查用于以下两种情况之一者：①被临床验前概率评估为可能的患者；②D二聚体结果阳性的患者，因为这种检查方案可以安全、及时和更方便地对患者进行管理，而无需连续超声扫描。对复发的同侧深静脉血栓的诊断更具挑战性，尤其是在抗凝治疗至少3个月后无法进行基线影像比较的情况下。对于没有诊断结果的患者（即通过加压超声探头检查不能排除深静脉血栓形成），若有MRI检查条件，则可直接考虑进行MRI血栓检查。

疑似肺栓塞的影像学检查

评估结果为肺栓塞有可能或概率较高的患者（表），或D-二聚体结果阳性的患者（组2）均需要影像学检查。通气-灌注扫描和CT肺血管造影（CTPA）是诊断肺栓塞最有效的影像学方法，二者的诊断准确性相似。因此，医生可以考虑使用任何它们中的任何一种，但由于在很多中心没有局部通气-灌注扫描成像，CTPA往往是唯一的选择。

临床验前概率评估结果为较高，但又无条件诊断性通气-灌注扫描的患者应进行CTPA。对所有无条件进行诊断性CTPA的患者，或一些临床验前概率评估结果不高同时又不能诊断性通气-灌注扫描的患者，都应该接受下肢近端超声检查。对一些临床验前概率评估结果较高同时不能进行诊断性CTPA的患者，应在首次超声检查后1周再次进行下肢近端超声检查。当医生坚持这个方法时，通过一个正常（连续）的下肢超声可以排除那些没有诊断性胸部影像学检查的肺栓塞患者。

尽管对其他的诊断性影像学模式进行了研究，但对肺栓塞疑似患者只有超声可以被考虑作为一个替代的初始检查。下肢近端深静脉血栓形成得到确认并伴有肺栓塞的体征和症状的患者可考虑为肺栓塞。相反，仅有下肢超声正常者却并不能排除肺栓塞。

治疗

静脉血栓栓塞的治疗旨在防止血栓扩展和栓塞、心肺衰竭、死亡、静脉血栓栓塞复发和远期并发症的风险。直接口服抗凝药(Direct oral anticoagulants ，DOACs)，包括因子Xa抑制剂利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）和埃多沙班（edoxaban），以及凝血酶抑制剂达比加群（dabigatran），代表了静脉血栓栓塞抗凝治疗管理的主要进展。DOACs的关键方面，包括药物开发、药理学特性、逆转（口服抗凝药物过量）、疗效、安全性以及静脉血栓栓塞治疗剂量和预防的剂量，这些相关内容将在另一篇治疗学的综述中详细介绍，本文仅作简要讨论。

抗凝

抗凝是大多数确诊静脉血栓栓塞患者的一线治疗。在引入DOACs之前，肝素抗凝和维生素K拮抗剂抗凝是非癌症患者急性静脉血栓栓塞治疗的基础。与普通肝素相比，低分子肝素与复发性静脉血栓栓塞和大出血的风险较低，估算肾小球滤过率≥30mL/min的所有患者的首选制剂是肝素类。

与维生素K拮抗剂治疗后的低分子肝素相比，利伐沙班、阿哌沙班、达比加群或埃多沙班的抗凝治疗在降低静脉血栓栓塞复发风险方面效果相同，并与大出血风险较低相关。因此，在大多数患者中，DOACs是治疗静脉血栓栓塞的推荐抗凝药物。由于缺乏DOACs之间的直接比较，因此在选择药物时应考虑这些药物的药物特性以及患者的本身的特点和意愿。

在癌症合并静脉血栓栓塞的患者中，由于低分子肝素具有更好的疗效和安全性，因此优于维生素K拮抗剂治疗。在一项有关癌症合并静脉血栓栓塞的荟萃分析中比较了依多沙班、利伐沙班、和阿哌沙班与达肝素抗凝治疗的效果，与低分子肝素相比，DOACs似乎与32%的静脉血栓栓塞复发风险和36%的大出血风险相关。尽管这些试验的综合证据支持依多沙班、利伐沙班和阿哌沙班是大多数癌症患者低分子肝素治疗的有效和安全的替代方案，但应根据癌症的类型、出血的附加风险因素、联合用药，以及患者的意愿和选择倾向。例如，与达肝素相比，依多沙班和利伐沙班都增加了胃肠癌症患者出血的风险，而阿哌沙班则没有。与利伐沙班和阿哌沙班相比，依多沙班的药物相互作用更少，但需要较低分子肝素提前抗凝5天。对于上消化道药物吸收受限、近期出血事件或血小板减少症的患者，低分子肝素仍是首选的抗凝药物，因其可以胃肠外给药和滴定给药剂量。

在抗磷脂综合征和静脉血栓栓塞史的患者中，RAPS试验的结果表明利伐沙班可能是华法林的有效和安全的替代方案。然而，与华法林相比，利伐沙班增加了动脉血栓事件的风险，在两项试验中，患者要么抗磷脂综合征三重抗体 （即狼疮抗凝药阳性，抗心磷脂和抗β2糖蛋白I抗体）阳性，要么抗体的滴度非常高。因此，这些患者应使用维生素K拮抗剂进行治疗。

然而，临床上，在诊断时很少获得血栓形成倾向试验的结果，抗磷脂抗体阳性可能是临时性的，抗凝药物可能导致狼疮抗体的假阳性结果。DOACs治疗静脉血栓栓塞的3期试验并没有常规检测抗磷脂抗体。首次出现非预期静脉血栓栓塞的50岁以下的患者中，三重阳性抗磷脂综合征的患病率为1-2%。因此，对于新确诊的无明显诱因的患者，医生应考虑检测抗心磷脂和抗β2糖蛋白I抗体，并采用DOACs进行抗凝治疗。抗体滴度很高或出现两种抗体阳性的患者可以先改用低分子肝素，然后使用华法林，并将咨询血栓专家以指导抗凝治疗。诊断时无需检测其他血栓形成倾向，因为检测结果不影响患者抗凝药物的选择。然而，在完成急性血栓栓塞事件的治疗后，可能需要考虑对临时抗凝治疗已经完成并终止的患者进行进一步检测，因为其检测结果可能会影响后续治疗的管理。

同样，关于指导肥胖患者使用DOACs的证据目前有限。现有数据表明，在体重指数低于40kg/m2或体重低于120公斤的肥胖患者中，这些药物可能与维生素K拮抗剂一样有效和安全。

由于维生素K拮抗剂和DOACs能够穿过胎盘，并与不良妊娠结局相关。因此，静脉血栓栓塞的孕妇应使用低分子肝素进行治疗。然而，维生素K拮抗剂和低分子肝素在母乳喂养期间都是安全的，而不建议使用DOACs，需要等待进一步的证据。

孤立性远端深静脉血栓形成或亚段肺栓塞患者的最佳治疗方法尚未明确。在疑似静脉血栓栓塞的患者中，使用全腿超声或多排CTPA比使用下肢近端超声或通气-灌注扫描更能有效地诊断远端深静脉血栓形成和亚段肺栓塞，但这种做法的安全性有所折扣。这些研究发现对这种额外检测到的静脉血栓栓塞是否需要抗凝提出了疑问。CACTUS试验表明（该研究提前终止），在首次出现症状性远端深静脉血栓形成的门诊患者，与安慰剂相比，低分子肝素的抗凝治疗在降低血栓延伸至近端静脉、复发性静脉血栓栓塞、疼痛控制或血栓后综合征的风险方面并无益处，而且增加了出血的风险。因此，在获得进一步证据之前，对于患有孤立的远端深静脉血栓形成或亚段性肺栓塞但没有近端深静脉血栓形成的患者复发性静脉血栓栓塞的风险较低（例如，没有癌症或持续不动）或出血的风险较高，则可能会停止抗凝治疗。孤立的远端深静脉血栓形成患者，如果停止抗凝治疗，则应在其诊断后1周进行连续的超声检查，以排除血栓扩展。接受抗凝治疗的患者（癌症患者除外），治疗应限制在3个月内。

尽管治疗失败的病例罕见，但在治疗期间出现复发性静脉血栓栓塞的患者可以从口服抗凝转为治疗剂量的低分子肝素，或者已经接受了全剂量低分子肝素抗凝者，可将其剂量增加25%。

抗凝治疗的持续时间

为了将早期复发性静脉血栓栓塞的风险降至最低，患者应接受至少3-6个月的抗凝治疗。之后，只要患者继续接受治疗，持续抗凝治疗就能显著降低静脉血栓栓塞复发的风险。因此，在治疗3–6个月后，应决定停止抗凝治疗或无限期维持抗凝治疗。这一决定主要依赖于以下评估内容：如果停止抗凝治疗，静脉血栓栓塞复发的远期风险和后果是否会抵消假如的继续抗凝治疗，大出血的远期风险和后果。当长期抗凝治疗的风险和益处之间的平衡不能明确时，还必须特别考虑患者的意愿。此外，抗凝治疗的风险、后果和患者意愿之间的平衡也应当定期重新评估，因为抗凝治疗的决策（停止还是继续）可能会随着时间的推移而改变。

接受长期抗凝治疗的静脉血栓栓塞患者发生大出血事件的年概率约为1-2%。由于抗凝治疗相关的大出血比复发性静脉血栓栓塞的致死率高出近3倍(11%对4%)，因此在决定抗凝治疗的持续时间时，需优先对大出血的风险进行评估（图2）。尽管有关大出血的现有预测评分尚未在前瞻性抗凝治疗队列的研究中得到验证，但以下危险因素可独立预测大出血的长期风险：高龄（如> 65岁）、抗血小板治疗、慢性肾脏损害（肌酐清除率< 50ml/min）、贫血和出血史。这些危险因素中的两个或两个以上存在时可能与大出血的高风险（每年>2-3%）相关。对于大出血高风险患者应停止抗凝治疗，而对于大出血非高风险患者，则可无限期继续抗凝治疗。

对于由严重且为临时性危险因素（组1）或无明显诱因的孤立性远端深静脉血栓形成引发的静脉血栓栓塞症患者，复发性静脉血栓栓塞的风险较低，治疗3个月后可停止抗凝治疗（图2）。相比之下，对于抗磷脂抗体阳性、癌症活跃期或再次无明显诱因发生的静脉血栓栓塞症患者，其复发性血栓事件风险较高的，建议无限期维持抗凝（图2）。

首次无明显诱因或微弱因素引发的近端深静脉血栓形成或肺栓塞的患者延长抗凝治疗的风险和益处基本平衡，这些患者在停止抗凝治疗后的1年内和后续的10年内，其静脉血栓栓塞症复发的风险分别为10%和36%。但男性和孤立性的近端深静脉血栓形成患者的风险更高。尽管首次无明显诱因或轻微因素引发的近端深静脉血栓形成或肺栓塞患者的抗凝治疗的维持时间不太确定，但风险分层的方法有助于个体化决策这些患者的治疗持续时间。国际血栓和止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）建议，在治疗结束1年后，对于静脉血栓栓塞症复发风险小于5%的患者，停止抗凝治疗是安全的。尽管已经提出了几种预测评分来达到这一阈值， HERDOO2评分(图2)是唯一一种前瞻性验证的评分，可识别出首次出现无明显诱因或轻微因素引发的近端深静脉血栓或肺栓塞的女性，她们可以安全地停止抗凝治疗。

抗凝治疗的延长

持续抗凝超过3-6个月后，与安慰剂相比，复发性静脉血栓栓塞的发生率降低了80%甚至更多，使用DOACs的大出血增加了1-3倍，使用维生素K拮抗剂的大出血增加了4-5倍。虽然在延长抗凝治疗方面没有各种口服抗凝药之间的直接比较，但间接比较的数据表明，DOACs的疗效并没有确凿的差异，但与维生素K拮抗剂相比，DOACs可能与较低的大出血率有关。因此，尽管在最初的3-6个月使用同一种抗凝药是可行的，但与维生素K拮抗剂相比，在考虑延长抗凝治疗时DOACs可能是优选的。

与低强度华法林的长期治疗（目标INR 1.5-1.9）不同，在最初6个月的治疗后，使用低剂量利伐沙班（10mg，qd）和阿哌沙班（2.5mg，bid）进行抗凝治疗似乎与它们的常规治疗剂量同样有效，但临床相关出血风险的差异仍不清楚。

阿司匹林不建议用于静脉血栓栓塞的长期治疗，因为与DOACs相比，它的疗效更低，安全性相似。

门诊抗凝治疗

一些深静脉血栓的患者可作为门诊患者进行治疗，但应除外肢体丧失风险较高的患者或有低分子肝素禁忌症（如出血或肾衰竭高风险）的患者。肺栓塞严重指数评分或Hestia标准可用于评估肺栓塞患者进行居家治疗的安全性。有关静脉血栓栓塞症患者进行门诊治疗或24小时内早期出院的推荐标准如图3所示

溶栓治疗

对于近端深静脉血栓形成的患者，除抗凝治疗外，溶栓治疗还旨在快速实现血栓溶解、保护静脉功能和预防血栓后综合征。在CaVenT试验中，与标准抗凝药相比，经导管介入溶栓在2年和5年内均降低了血栓后综合征的风险，然而最近的ATTRACT和CAVA试验并没有证实这一结果。此外，经导管介入溶栓增加了大出血的风险，并且也没有改善患者的生活质量。然而，对急性髂-股深静脉血栓形成患者的亚组分析表明，药物机械联合导管介入溶栓（pharmacomechanical catheter­directed thrombolysis，PCDT）可能会减少中-重度血栓后综合征的发生。因此，虽然药物机械联合导管介入溶栓在髂-股深静脉血栓形成患者中的作用仍不确定，但目前仅在髂-股深静脉血栓形成并导致肢体损失的情况下，才能对患者建议溶栓（图3）。

对于肺栓塞患者，全身溶栓的目的是快速实现再灌注和防止死亡，并且仅适用于持续低血压或出现休克迹象和症状的患者（图3）。目前的证据不支持在血压正常、伴有右心室功能障碍的肺栓塞患者中使用溶栓，因其益处被颅内和颅外大出血风险的增加所抵消。

腔静脉滤器

下腔静脉滤器旨在防止近期急性静脉血栓栓塞症患者发生潜在致命的肺栓塞。尽管腔静脉滤器在很多适应症中仍被广泛使用，但其最佳适应征为近期 （< 1个月）确诊的急性静脉血栓栓塞症和治疗性抗凝具有绝对禁忌症的患者（图3）。然而，有关这些患者使用滤器的疗效和安全性数据很少。可回收滤器优于永久过滤器，一旦患者可以抗凝治疗，应及时将其移除。

弹力袜

虽然小型的研究表明血栓后综合征最多可减少50%，但大型安慰剂对照的SOX试验显示，2年内穿戴弹力袜并无益处。因此，目前的实践指南不建议常规使用弹力袜来预防深静脉血栓患者的血栓后综合征。然而，弹力袜可用于缓解腿部肿胀和不适，并治疗血栓后综合征。

预防

对于静脉血栓栓塞风险的患者，恰当并及时地使用预防静脉血栓栓塞的措施（以下称为血栓预防）对于减轻其带来的全球负担是必不可少的。静脉血栓栓塞症风险高于出血风险的患者，如接受重大矫形外科手术或癌症手术的患者，通常需要进行药物性血栓预防。应对静脉血栓栓塞症风险过低（< 1%）的患者进行个体化风险评估，以保证每个需要的患者都进行血栓预防。这些例子包括因急性内科疾病住院的患者、癌症患者和孕妇。

在需要血栓预防的人群中，在没有预防剂量的抗凝药禁忌症的情况下，建议进行药物抗凝治疗。当存在抗凝药使用的禁忌时，可考虑使用弹力袜或气动加压装置，但把这些预防措施联合药物血栓预防用于中-高静脉血栓栓塞症风险的患者时，这些措施的本身并没能显示获益。应定期重新评估抗凝药的风险效益比和禁忌症，以确定血栓预防的必要性、持续时间以及选择是否合适。

全膝关节或髋关节置换术后，对于无癌症、严重肥胖、已知血栓形成倾向或有静脉血栓栓塞史的患者，在头5天利伐沙班（10mg，qd）后使用低剂量阿司匹林可作为血栓预防的DOACs替代方案。手术和麻醉管理的改善以及随后住院时间的缩短降低了骨科手术后静脉血栓栓塞症的发生率。虽然目前建议对全膝关节或髋关节置换术后的所有患者进行长达35天的延长药物血栓预防方案，但仍需要进一步研究以确定那些可能需要更短时间血栓预防的患者。

癌症门诊患者静脉血栓栓塞症的风险可以使用Khorana评分进行评估（附录PP 1–2）；在患有中度至高度静脉血栓栓塞症风险并开始化疗的癌症患者中，阿哌沙班（2.5 mg，bid）和利伐沙班（10 mg，qd）在静脉血栓栓塞和大出血的净风险方面优于安慰剂，因此建议在无药物之间相互作用或出血风险高的患者中使用。同样，在静脉血栓栓塞症风险高的实体肿瘤患者中，应当考虑使用低分子肝素进行血栓预防。

附录（PP 1-2）概述了针对关键人群血栓预防的强烈建议的临床指南，并在其他地方讨论了针对不同人群的更多细节。

全球审计显示，血栓预防的处方存在不当问题。这些不当问题包括：预先开好的医嘱、宣教和基于人或计算机的警报，以及结合旨在全系统实施的不同层面的多种方法。其目的为提高血栓预防的恰当使用，尤其在住院患者中。包含警报的方案在提高血栓预防率方面最有效，并且似乎降低了症状性静脉血栓栓塞的发生率。

未来方向

对静脉血栓形成的病理生理机制的新认识增加了我们对静脉血栓栓塞症的理解。在其诊断、治疗和预防方案方面的进步使得患者的护理更加个性化，针对重要临床问题的其他研究目前正在进行中。比如，类似于根据年龄调整或预测概率校正的D-二聚体的方案是否也能改善可疑深静脉血栓形成的诊断工作正在研究中（NCT02384135；NCT02038530）。正在进行的临床试验比较了不同的DOACs用于初始抗凝治疗的安全性（NCT03266783），以及不同剂量的这些药物用于静脉血栓栓塞症延长抗凝治疗时间的安全性（NCT03285438），这些研究都将阐明抗凝药物的最佳选择问题。正在进行的关于亚段肺栓塞患者停用抗凝治疗的安全性评估(NCT01455818；NCT04263038)的结果将用于指导治疗。关于抗凝治疗持续时间的决定问题迫切需要一种标准化的方法来评估大出血的风险。最后，DOACs的研究进展拓宽了静脉血栓栓塞症预防和治疗的药物选择范围；然而，出血仍然是其主要的副作用。因此，寻找更安全的抗凝药物的努力仍在继续，通过抑制因子XIa预防静脉血栓栓塞症的药物的有效性和安全性的初步结果似乎令人鼓舞。

表：评估静脉血栓栓塞临床概率的分数

译者注：癌症活跃期：正在治疗或近6个月内曾给予治疗，或仅姑息治疗