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病例30-2017:精神状态改变、菌血症并有急性肝衰竭的65岁女性患者

 医学abeycd 2022-09-25 发布于湖北

病历陈述


Alexandra J. Coromilas医师(内科):一例患自身免疫性肝炎和急性肝衰竭的65岁女性患者,为进行肝移植的评估而转入我院。

患者于此次入院6年前在另一家医院行肝功能检查提示异常结果,之前一直处于通常的健康状态。她随后进行了进一步检查,发现抗核抗体滴度升高。铜蓝蛋白、α1-抗胰蛋白酶和抗线粒体抗体水平均正常,组织转谷氨酰胺酶抗体和病毒性肝炎的检测呈阴性。医师做出了自身免疫性肝炎伴肝硬化的推定诊断,并推荐使用糖皮质激素治疗。然而,据称在随后1年中未经治疗情况下,肝功能试验结果恢复正常。

此次入院前大约7周,患者出现不适、疲劳和黄疸,并在另一家医院接受了检查。丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平分别升高至1,844 IU/L(参考范围,0~40 IU/L)和1,451 IU/L(参考范围,0~37 IU/L)。患者胆红素水平为7.9 mg/dL(135.1 μmol/L;参考范围,0~1.0 mg/dL[0~17.1 μmol/L]),抗核抗体滴度为1∶640(参考范围,<1∶160),可检测到抗平滑肌抗体,IgG水平为2,584 mg/dL(参考范围,700~1,600 mg/dL)。右上腹超声检查显示肝脏结节。开始使用泼尼松治疗。患者的病情有所改善,计划将治疗由泼尼松改为硫唑嘌呤。然而,患者决定在4周内将泼尼松逐渐减量停药,并开始使用天然补充剂,不服用医师开出的硫唑嘌呤。

2周后,即入院前大约7天,患者的女儿注意到她的母亲出现黄疸。入院前4天,患者被发现倒在家里地板上,神志不清;她被上文提到的另一家医院收治入院。当时体温39.5℃,白蛋白水平2.4 mg/dL(参考范围,3.2~5.2 mg/dL),总胆红素水平15.4 mg/dL(263.3 μmol/L),丙氨酸转氨酶水平1,040 IU/L,天冬氨酸转氨酶水平738 IU/L,血氨水平66 μmol/L(参考范围,11~51μmol/L),国际标准化比(INR)5.2(参考范围,0.9~1.2),肌酐水平0.57 mg/dL(50 μmol/L;参考范围,0.5~1.3 mg/dL[44~115 μmol//L]),乳酸水平9.9 mmol/L(89 mg/dL;参考范围,0.5~2.2 mmol/L[5~20 mg/dL]),血小板计数111,000/mm3(参考范围,140,000~440,000/mm3)。腹部超声检查显示肝右叶有不明确的回声改变,3个月前并无这一状况;未见肾盂积水。口服甲基泼尼松,静脉给予维生素K,并给予乳果糖和利福昔明。

患者发生少尿性急性肾损伤,肌酐水平高达3.6 mg/dL(318 μmol/L)。尿沉渣检验无明显异常。静脉输注白蛋白,但患者的肌酐水平或排尿量没有改善。患者的肾损伤被认为与肝肾综合征相符。给予米多君及奥曲肽治疗。患者出现发热和白细胞增多(白细胞计数高达27,000/mm3[参考范围,4,200~10,200/mm3]),采集血标本进行血培养。培养约56小时后,在需氧的血培养瓶中发现了微生物生长,肉汤血培养基的革兰染色显示为螺旋状革兰阴性杆菌(图1)。经验性给予万古霉素和头孢曲松;头孢曲松在应用一次后即被停止,开始给予哌拉西林-他唑巴坦治疗。患者随后被转到我院接受治疗。

1. 另一家医院的血培养肉汤

在另一家医院,血样在需氧瓶中培养。血培养肉汤革兰染色显示螺旋状(箭形)和弯曲的(箭头)革兰阴性杆菌。

在我院入院时,患者报告其在另一家医院接受评价的前几天有过非血性腹泻,无恶心、呕吐和腹痛。她还报告说入院前数周内曾有一次咳出带有淡血色的痰液,但是她没有呕血、黑粪或其他的出血情况。患者有重度饮酒史,并曾行输卵管结扎术。在进入另一家医院之前,她没有服用任何处方药,但她一直在服用补充剂,包括水飞蓟和沙棘。她自述没有使用过任何非甾体抗炎药。使用可待因曾引起恶心和呕吐。

患者来自邻近州的一个城市,独自居住。她在医疗领域工作,有一个健康的成年女儿。她曾有几年时间每周喝3~5次半加仑(译者注:1加仑等于3.785 L)的蒸馏酒,但6年前诊断为自身免疫性肝炎后就戒了酒。她很久以前曾吸烟,自诉没有违禁药品使用史。她有一只室内饲养的猫,但与动物没有其他接触,近期也没有外出旅行。无肝病家族史。

体格检查,体温37.1℃,心率65次/分,血压126/60 mmHg,呼吸频率18次/分,患者呼吸室内空气时氧饱和度为94%。她看上去疲劳,但对人、地点和时间表述正确,她也能正确描述过去1周的事情。巩膜有黄疸,皮肤黄染并有散在的蜘蛛痣和轻微瘀斑。肺部听诊可闻双肺底湿啰音。腹部软,稍胀,无压痛,有可疑的液体波动。肝脏和脾脏未触及。从小腿到骶骨有明显的水肿。简单的神经系统检查没有发现扑翼样震颤。

尿分析无明显异常。甲肝病毒IgM抗体、乙肝病毒表面抗体、乙肝病毒核心抗体、乙肝病毒表面抗原和丙肝病毒抗体均为阴性。其他实验室测试结果如表1所示。进行了影像学检查。

表1. 实验室数据

* 将尿素氮值转换为mmol/L需乘以0.357。将肌酐值转换为μmmol/L需乘以88.4。将葡萄糖值转换为mmol/L需乘以0.05551。将胆红素值转换为μmmol/L需乘以17.1。

† 参考值受许多变量的影响,包括患者人群和所用的实验室方法。麻省总医院使用的参考值范围是针对未妊娠,并且不存在能影响结果的身体状况的成人,因此可能并不适用于所有患者。

Efren J. Flores医师:胸片显示多处含气影和双侧胸腔积液(图2A)。在没有静脉注射对比剂的情况下进行的胸部、腹部和盆腔计算机断层扫描(CT),证实有主要见于肺上叶的弥漫性毛玻璃样阴影,中心小叶间隔增厚,以及肝脏结节状轮廓(图2B和图2C)。肝门区及肝周多处淋巴结显著,并有少量腹水。

图2. 影像学检查

正位胸片(图A)显示多处片状含气影,还有模糊的肺血管分布,以及小肺裂积液,这些结果符合肺水肿。没有静脉注射对比剂的胸部冠状位CT图像(图B),显示双侧毛玻璃样阴影和主要向中心分布的小叶间隔轻度增厚。没有静脉注射对比剂的腹部和盆腔轴向CT图像(图C),显示肝脏结节状轮廓。

Coromilas医师:应用哌拉西林-他唑巴坦、多西环素、复方磺胺甲恶唑,并继续给予乳果糖、利福昔明、白蛋白、米多君、奥曲肽治疗。另一家医院提供了革兰染色图像;我们医院对从该院获得的血培养分离株进行了革兰染色。做出了诊断。

鉴别诊断


Dr. Roby P. Bhattacharyya:该患者为65岁女性,被推定诊断为自身免疫性肝炎病史6年,因为其肝病有明显的临床发作而到另外一家医院就诊。实验室和影像学的初步检查结果与自身免疫性肝炎的诊断相符,并提示已发展为肝硬化。该患者经泼尼松治疗数周后,没有按治疗计划接受硫唑嘌呤疗程。在她服用泼尼松的过程中,检验报告提示其转氨酶水平有明显改善,但仍未达到基线水平,停用泼尼松后的发展轨迹不明。

在该患者入住另一家医院的前几天,其女儿注意到她出现了黄疸,并且患者间断腹泻,但没有其他明显症状。其后不久,该患者被发现倒在家中的地板上,神志不清、发热并呈休克状态。在另一家医院的检查显示其血液检测结果严重异常,包括乳酸水平明显升高、凝血障碍和白细胞增多。经使用维生素K,其INR水平也未恢复正常,这些结果证明肝脏合成功能出现障碍,符合急性肝衰竭。在最初就诊时没有提示急性肾损伤,但在住院后很快就出现。这些综合结果意味着该患者预后极差。

肝硬化患者的生理功能失代偿

鉴于我们对该患者既往的病情检查情况有所了解,我们可以认为既往自身免疫性肝炎的诊断为推定性,未经证实。但我们不必重新讨论该诊断,而是要集中力量紧急寻找休克和急性肝衰竭的触发因素。对于一名近期接受免疫抑制剂治疗的肝硬化患者,有很多可能的原因会导致病情突然恶化1。因为有发热和休克,因此应高度怀疑感染因素。但在接到血培养结果之前,许多其他原因,特别是中毒性、血管性和炎症性原因,都应该考虑或排除。在该病例中,对于决策制订而言,至关重要的是获取该患者服用草药补充剂的清单,因为一些非处方补充剂与急性肝衰竭有关2。血清学检测结果没有提示急性病毒性肝炎,相对不引人关注的腹部影像学检查结果提示肝静脉血栓(巴德-基亚里综合征)也不大可能。

主要结果分析

一旦在患者身上检测出菌血症,那么急性失代偿的原因范围就明显缩窄了。虽然获得完整的病史并进行毒理学筛查和血液检查以排除病毒性肝炎很重要,但检测出菌血症似乎已足以解释该患者的血流动力学恶化和神志不清,并表明需迅速采取干预措施。这种革兰染色结果的少见描述将我们的视线集中到了有限的几种潜在病原体上。但是,根据单个血培养瓶中的生长情况大幅缩窄鉴别诊断的范围应谨慎,特别是当微生物有如此少见的特征时。

在该病例中,螺旋状革兰阴性细菌的描述引人注意。一般情况下,临床微生物学实验室不使用这种少见的描述术语,除非结果有明显异常。也就是说,临床医师根据这样的结果做出决策时,必须要亲自证实该结果。医师与有经验的临床微生物学家一起,亲自检查革兰染色结果,这是最恰当的。对于该病例,付出额外努力从另一家医院获取革兰染色图像非常重要,可以为临床决策提供信息。检查革兰染色图像(图1)时,我观察到多种延伸的螺旋外形,且每个微生物有几处螺旋状扭转;该结果与微生物学实验室提供的描述一致。除了这种螺旋状的微生物以外,还有其他形态,包括海鸥翅状(即末端相连的两个细菌构成海鸥翅形状)和弯曲杆状的细菌。需要着重指出的是,即便是很少出现的种类,该革兰染色的结果也是与实际的病原体相对应,而与典型的血培养污染结果不符。对患者目前临床状况的任何评价,都必须包括菌血症的解释。

螺旋状革兰阴性菌血症

螺旋状外形的微生物在革兰染色中不常见,这种微生物2.5天内在标准的血培养瓶中生长也很少见。因此,这种病原体必须能够调整为螺旋状,在标准的血培养条件下生长,并在肝硬化患者中引起发展快速的失代偿。综合考虑,这些特征足以将鉴别诊断缩窄到一种最可能的病原体,至少可以缩窄到病原体的属,从而有助于指导经验性治疗。该病例中,根据获得的信息缩小微生物学鉴别诊断的范围至关重要,因为对不典型微生物进行传代培养和评价,以便进行鉴定和敏感性检测,常常需要非标准方法或生长条件,这需要时间。

在人类的病原体中,只有8个属形成螺旋状,病原体的这种形态学特征是对该患者进行微生物学鉴别诊断的有利线索。在这8个属中,密螺旋体属和包柔氏螺旋体属可以很快从该病例排除。密螺旋体的一个种,即梅毒螺旋体能够排除,因为该病例出现的急性失代偿在梅毒患者中极不典型;另外,梅毒螺旋体和其他密螺旋体非常纤细,无法通过革兰染色发现,通过暗视野显微镜看得更清楚,而且它们不能在肉汤培养基中生长。包柔氏螺旋体属引起的疾病,如莱姆病和回归热,也不大可能引起本病例所出现的临床症状;此外,尽管某些包柔氏螺旋体在少数情况下可以在未经血培养的外周血涂片中发现3,并且有的包柔氏螺旋体可以在非常特殊的生长条件下从血液中培养4,5,但没有包柔氏螺旋体能够通过常规血培养生长。

鼠咬热是与该患者临床表现相符的一个诊断。在鼠咬热的两种主要类型中,有一种是由螺旋状的鼠咬热螺旋体引起。但这一类型的鼠咬热(即sodoku)主要发生在亚洲6,该患者也没有相关的旅行或接触史。而且,尽管在一份报告中曾有2例未经证实的病例7,但鼠咬热螺旋体被视为不能在常规血培养中生长的病原体。相比之下,杆菌型鼠咬热病原体——念珠状链杆菌出现在美国东北部,并且能够在常规培养中生长。但是这种微生物在革兰染色时没有螺旋状外观;而是一种典型的杆状细菌。

钩端螺旋体病是该病例的一种非常可能的诊断。钩端螺旋体病不仅可以在健康宿主引起严重的急性疾病,也能够特异性地引起发热伴肝衰竭、肾衰竭和肺出血(Weil综合征)8。钩端螺旋体是呈螺旋状的细菌,其特征是末端有一个钩,但与密螺旋体相似,钩端螺旋体外形纤细,一般无法通过革兰染色发现,通过暗视野显微镜看得更清楚9。另外,尽管钩端螺旋体能够采用特定的培养基和温度进行培养,进而检测出来,但它们不能在标准的血培养基中生长,也不能在37℃的温度下存活10

其他几个属的螺旋状细菌全部能够在标准的血培养基中生长,这样我们接下来就可以根据外形和相关临床特征进行鉴别。弧菌为弯曲的革兰阴性杆菌,可在淡盐水中发现,根据不同接触途径常常引起胃肠道、皮肤及软组织感染。弧菌,特别是创伤弧菌,能够引起严重疾病,并且肝病患者好发弧菌感染11,可能是因为它们偏好转铁蛋白高饱和度12,并且通常与肝硬化等铁超负荷的状态有关13。一项研究显示,患肝病的成人发生创伤弧菌感染的风险是未诊断肝病患者的80倍之高14。然而,尽管弧菌呈弯曲或逗点状,但它们一般不形成延伸的螺旋状结构,因此这种细菌不大可能是该患者的病原体。

产琥珀酸厌氧螺菌是一种运动性革兰阴性微生物,可形成延伸的螺旋状结构。在已有的报告中该病原体引发的感染仅有几十例15-17,而且这种感染通常发生于肝病、饮酒或糖尿病患者。受感染的患者常常发生非特异性的疾病,其特点为发热、白细胞增多和胃肠道不适。报告中称产琥珀酸厌氧螺菌感染后的临床结局有各种,包括快速缓解、疾病进展和死亡16。但是仅在需氧培养瓶中生长对于产琥珀酸厌氧螺菌而言极不典型;所有报告中只有一例在需氧环境下生长18,而且在厌氧培养瓶中也并非没有细菌生长。

弯曲杆菌,特别是空肠弯曲杆菌,在全球范围可普遍接触到。被家养动物(特别是家禽、牛、绵羊、猪、山羊、犬和猫)食入后,该病原体即成为这些动物肠道内微生物组的一部分并长久存在19。这种细菌在出售的家禽体内定殖也很常见,加工过程中的粪便污染即足以引起市场中生家禽肉被空肠弯曲杆菌大范围污染19。感染的临床表现通常包括非特异性自限性胃肠炎,有时伴发血性腹泻。空肠弯曲杆菌引起的腹泻疾病患者中出现菌血症的不足1%20,但是该患者由于肝硬化和近期服用泼尼松而感染风险较高。包括胎儿弯曲杆菌在内,引起人类疾病的弯曲杆菌属其他主要菌种,总体上比空肠弯曲杆菌少见,但更容易引起肠道外感染和菌血症。事实上,一系列病例显示,尽管胎儿弯曲杆菌引发全身疾病的可能性比空肠弯曲杆菌低得多,但这两种细菌导致菌血症的可能性相似21,22(但这也由地理位置决定23)。虽然弯曲杆菌属的字面意思是“弯曲的杆菌”,但空肠弯曲杆菌和胎儿弯曲杆菌在实验室经过短时孵育后,都可变形为螺旋状24,例如在血培养中孵育且刚刚转为阳性。事实上,螺旋状形态和海鸥翅形状及弯曲杆状相掺杂,是符合弯曲杆菌属典型形态特征的。

肝肠螺杆菌,如同性恋螺杆菌(Helicobacter cinaedi)和芬纳尔螺杆菌(H. fennelliae),以前被归类为弯曲杆菌,也曾有报告可以形成弯曲状或螺旋状革兰阴性杆菌引起菌血症,但比较少见。螺杆菌菌血症可伴发蜂窝组织炎和胃肠炎25,26,并且经常发生于免疫功能低下患者,但也不完全是。

由弯曲杆菌或肝肠螺杆菌引起的菌血症的诊断,与该病例的三个主要特征相符:近期接受免疫抑制治疗的肝硬化患者出现休克并伴发急性肝衰竭,在标准血培养基中生长,呈现革兰阴性螺旋状外形。根据临床特点,肝肠螺杆菌不能排除,但弯曲杆菌更普遍存在,因而是该患者菌血症的最可能原因。

在该病例中,依据临床特征和革兰染色结果很难在空肠弯曲杆菌和胎儿弯曲杆菌之间进行鉴别,因此最终的微生物学诊断很可能要经由质谱分析法证实,并且还要有标准生物化学分析结果的支持。虽然接受恰当治疗后弯曲杆菌属菌血症患者死亡率相对较低22,23,27,但死亡风险在免疫功能低下的患者中较高28,如本文中的患者。不幸的是,尽管在初期治疗时该患者的休克和神志不清有所改善,但她有几个征象提示预后会非常差,特别是与多器官功能衰竭相符的急性肝衰竭伴严重急性肾损伤。

David M. Dudzinski 医师(内科):Coromilas医师,通过对该患者的评价,你的临床印象是什么?

Coromilas医师:当我们对该患者进行评价时,在鉴别诊断中,胎儿弯曲杆菌和空肠弯曲杆菌是最可能的病原体,因为均可引起菌血症。但我们认为空肠弯曲杆菌的可能性最大,因为它是一种更常见的胃肠炎致病原因,而且对于免疫功能低下的患者可引起菌血症。

临床诊断


空肠弯曲杆菌菌血症。

Roby P. Bhattacharyya医师的诊断


推定诊断为自身免疫性肝炎引起肝硬化的患者出现弯曲杆菌属菌血症和脓毒症。

病理学讨论和处理


Marwan M. Azar医师:此病例的诊断性检查是患者在另一家医院首次就诊当天进行的血培养。从最初血培养中分离出的微生物被送到我们医院,进行进一步鉴定并做药物敏感性检测。分离出的微生物被接种到血液和巧克力琼脂培养皿中;根据革兰染色的结果,培养皿被置于微需氧条件并在35℃和42℃温度下进行培养,以利于弯曲杆菌属和螺杆菌的生长。在固体基质上培养24小时后,检测到小的、灰色、潮湿、非溶血性菌落。菌落分离后进行革兰染色,显示海鸥翅状革兰阴性杆状结构(图3),表型检测显示其可产生过氧化氢酶,并且有氧化酶活性,这些结果提示为弯曲杆菌,但没有特异性。MALDI-TOF(基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱)质谱仪确认分离出的微生物为空肠弯曲杆菌亚种空肠弯曲菌。患者转入我院后再次进行的血培养结果为阴性。结合患者临床症状,这些微生物学检查结果与空肠弯曲杆菌引起的菌血症和脓毒症的诊断相符。

图3. 本院的血培养分离株

从另一家医院获得了血培养分离株,并在本院再次进行微生物学检查。在固体基质培养的分离株经革兰染色,显示弯曲、海鸥翅状的革兰阴性杆菌。

收到革兰染色结果后,我们针对可能的致病病原体选择了经验性抗微生物方案。方案包括美罗培南,因为该药对危重病患者革兰阴性杆菌具有广谱活性,并对胎儿弯曲杆菌有活性,而这种细菌可能对氟喹诺酮类和大环内酯类耐药29;阿奇霉素,对肝肠螺杆菌有活性;环丙沙星,对弧菌有活性;多西环素,可以覆盖钩端螺旋体和包柔氏螺旋体。这四种抗微生物药物还具有不同程度的抗弯曲杆菌活性。当空肠弯曲杆菌被确认后,我们又给予了针对性更强的治疗。鉴于在美国空肠弯曲杆菌分离株对氟喹诺酮类耐药的情况非常普遍(在2014年大约为25%),而对大环内酯类耐药的情况比较少(在2014年<5%)29,因此我们将抗生素治疗方案简化为阿奇霉素和美罗培南。收到细菌分离株后48小时通过E试验进行了抗微生物药物的敏感性测试。最低抑菌浓度红霉素为1 μg/mL,环丙沙星为0.12 μg/mL,多西环素为0.06 μg/mL;这些结果按照美国临床实验室标准化研究所(Clinical & Laboratory Standards Institute)的最新解释性断点(interpretative breakpoints)30,提示分离株对这些抗微生物药物是敏感的。

Coromilas医师:该患者转入我们医院后不久,就出现了明显的临床状况恶化,需要肾替代疗法,应用血管加压药治疗低血压,并开始机械通气治疗呼吸功能衰竭。略微好转一段时间后,在入院第9天拔除气管插管,但在入院第11天因为进行性低氧血症再次行气管插管。由于她的临床状况持续恶化,遂开始给予安抚治疗,在入院第12天死亡。

最终诊断


推定诊断的自身免疫性肝炎的患者出现弯曲杆菌属菌血症。

作者信息
Roby P. Bhattacharyya, M.D., Ph.D., Efren J. Flores, M.D., and Marwan M. Azar, M.D.
From the Department of Medicine, Division of Infectious Disease (R.P.B.), and the Departments of Radiology (E.J.F.) and Pathology (M.M.A.), Massachusetts General Hospital, and the Departments of Medicine (R.P.B.), Radiology (E.J.F.), and Pathology (M.M.A.), Harvard Medical School — both in Boston.
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