喹诺酮类药物实战手册|问世60年——喹诺酮类药物的发展历程

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郑州人民医院

方圆 副主任药师

2022年是喹诺酮类药物问世60周年，喹诺酮类药物对抗菌药物的发展具有“里程碑”式的意义。今天就让我们走进喹诺酮类药物背后的故事，了解喹诺酮类药物的发展历程。

不同于青霉素类药物，喹诺酮类完全是由人工合成的一类抗菌药物。并且在问世的1962年，喹诺酮类药物的作用机制具有划时代的意义。喹诺酮类药物通过抑制细菌的DNA回旋酶(拓扑异构酶II)来发挥杀菌作用。如果我们把细菌比喻成自带生产零部件的坦克，那么在喹诺酮类药物问世之前的流量之星“青霉素类”，其作用机制主要是抑制细菌细胞壁的合成，就像击穿了坦克的装甲一样。而喹诺酮类药物的作用，主要是抑制细菌DNA合成过程中的重要酶-拓扑异构酶，阻碍DNA复制，就像销毁了坦克车间生产零件的图纸一样，没有了图纸，细菌这部坦克就无法生产零部件完成下一代的装配。

第一代喹诺酮类——投石问路

1962年，第一个喹诺酮类药物——萘啶酸诞生，喹诺酮类药物成了继磺胺类药物之后第二类全合成的抗菌药物。后来的六十年内，喹诺酮家族的成员逐渐庞大，萘啶酸、依诺沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、莫西沙星.....大部分家族成员都有共同的后缀名—“沙星（英文xacin）”。

在整个家族中，只有萘啶酸（nalidixic acid）不具有“沙星”的后缀，它的名字是个例外，因为萘啶酸的发现是个意外，它是合成氯喹过程的副产物。

1946年，美国斯特林·怀特研究院的有机化学家勒谢博士（George Y. Lesher,1926-1990）进行了一项实验——试图合成氯奎宁。在合成过程中，他偶然发现了萘啶酸这一副产物。经过常规筛选，他发现萘啶酸具有抗菌活性。1962年，Lesher博士确定了萘啶酸的抗菌特性。1963年，斯特林制药公司申请了萘啶酸的专利。1964年，斯特林公司宣布萘啶酸问世。随后，以萘啶酸为基础，进行了氟喹诺酮类药物的开发。

1962年，萘啶酸被用来治疗尿路感染，因为它经肾脏排出，尿中浓度很高，主要用于治疗革兰阴性杆菌引起的尿路感染，但因为生物利用度较低，如今已经淡出了人们的视野。由萘啶酸衍生出来的就是喹诺酮类抗菌药物，并由此产生了以吡哌酸为代表的上千种喹诺酮类化合物。

第二代喹诺酮类——承前启后

1969年第二代喹诺酮类药物问世，代表药物为吡哌酸。与第一代药物相比，抗菌谱扩大、不良反应少并且半衰期更长，对革兰阳性菌有一定的抑制效果，主要用于治疗尿路感染等。

在寻找更具有活性的萘啶酸衍生物的过程中，拜耳公司的化学家K.Grohe发现了一种使得抗生素更高效的工艺方法——环芳酰化，开启了第三代喹诺酮类之路：在母核6位碳上引入氟原子。氟原子的加入使得抗菌活性极大增强，6-氟结构的奇特效应使得很长一段时间内，氟成了喹诺酮类药物的必须配置。因此后来人们习惯把喹诺酮类药物称为“氟喹诺酮类”。与此同时，在侧链上引入哌嗪环或者甲基嗯唑环，这种改进扩大了喹诺酮类的抗菌谱，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，同时对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。从此，喹诺酮类药物成了唯一可与β-内酰胺类抗生素相媲美的合成抗菌药。

第三代喹诺酮类——蓬勃发展

第三代喹诺酮类药物中的明星产品是环丙沙星。与萘啶酸相比，环丙沙星具有较强的活性和抗菌谱。在2万多株检测菌株中，98.2%对该新药敏感。环丙沙星于1981年诞生于拜耳公司位于德国的实验室并获得专利，1987年上市，商品名为西普乐。自环丙沙星开始，氟喹诺酮类药物成为临床治疗细菌感染的主要武器之一。

第三代中的左氧氟沙星曾经是药品市场中炙手可热的明星。1982年，左氧氟沙星由德国Hoechst 公司和日本第一制药株式会社共同开发，1985年在德国上市，1993年日本第一制药株式会社推出左氧氟沙星，商品名为“可乐必妥”，它成了第一制药株式会社的主要产品之一。1995年通过美国食品与药品管理局（FDA）批准在美国上市，1997年我国成功研制其原料药。

提起左氧氟沙星，离不开它的亲兄弟“氧氟沙星”。两者仅有一字之差，抗菌强度和不良反应上却有着千差万别。氧氟沙星是第二代喹诺酮类的代表，上市更早，于1985年在日本上市。氧氟沙星是消旋体，由左旋和右旋两种形式构成。科学家们经过反复实验发现氧氟沙星中的右旋体（即右旋氧氟沙星）几乎对治疗没有任何帮助。因而，如何高效构建左氧氟沙星中的手性中心，将左氧氟沙星从消旋体中提取出来成了科学家致力解决的问题。最终，科学家们成功将其拆分出来。与氧氟沙星相比，左氧氟沙星对大多数临床分离菌的抗菌活性是它的两倍，不良反应却明显减少。 一经上市，即受到了热烈欢迎。大家能见到的左氧氟沙星的种类较多，有盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星、甲磺酸左氧氟沙星。其制剂形式也是多种多样，口服片剂、胶囊，还有注射液、滴眼液....从上市至今，左氧氟沙星可以称得上是抗菌药市场上的“常青树”。   

第四代喹诺酮类——如日中天

1997年起，第四代喹诺酮类药物陆续问世，代表药物有莫西沙星、司帕沙星等。第四代喹诺酮类依然保留了6位氟的“标配”，并在5或8位引入氨基或甲基及甲氧基衍生物，在第三代的基础上，抗菌谱进一步扩大，覆盖衣原体、支原体、对革兰阴性菌和厌氧菌的活性也更强。第四代中的“杰出代表”——莫西沙星于1999年首次在德国上市，因为其对肺炎链球菌、肺炎支原体等的良好覆盖，也成了“呼吸喹诺酮”类中的典型，广泛应用于社区获得性肺炎。

而与莫西沙星相比，第四代喹诺酮类中的另一位成员——加替沙星则是命途多舛，上市仅7年就面临了在美国撤市的命运。1999年，加替沙星在美国上市，其后增长势头强劲。上市第5年就在美国抗感染口服药市场上攀升至12名。但2000至2005年间，FDA收到了近400例加替沙星引起血糖紊乱的不良反应报告。更严重的是，其中20例病例导致死亡。鉴于加替沙星导致严重或致死性低血糖或高血糖的不良反应，2006年5月15日，加替沙星的生产公司——百时美施贵宝公司宣布加替沙星片剂和注射剂从美国和加拿大撤市，从此加替沙星在美国、加拿大停止生产。加替沙星的退市给喹诺酮类药物蒙上了一层阴霾，也打上了“血糖紊乱”不良反应的标签。

而比起“血糖紊乱”，“QT间期延长”这一不良反应也同样致命。“QT间期”作为心电图中的专有名词，往往代表着心室除极和复极全过程所需的时间，QT间期延长是常见的心律失常之一，严重时具有致死性，威胁着患者生命。“QT间期延长”是喹诺酮类药物虽不常见但可致命的缺点。第四代喹诺类中的司帕沙星、格帕沙星、加替沙星等均有引起QT间期延长的“前科”。这当中于1997年上市的格帕沙星为此更是付出了被迫撤市的代价，被FDA黑框警告的莫西沙星也走在安全险道之上。

“有氟”向“无氟”——自我革新

就在人们将6-氟结构视为喹诺酮类抗菌作用的必备条件的时候，1997年，日本的Toyama化学公司实验室合成出一系列6-氢喹诺酮结构，改变了人们对于喹诺酮类药物必须带有6-氟标配的固有认知，也开启了无氟喹诺酮类的新时代。在Toyama公司合成的一系列化合物中，其中有一个通过了临床试验并获得上市，这就是加雷沙星。此外，宝洁公司开发出了奈诺沙星，并于2005年授权给了太景生物科技有限公司，与浙江医药股份有限公司合作展开了临时试验和进一步开发。奈诺沙星通过结构的改良，保留了传统喹诺酮的优势，同时增加了一项新技能——对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）有效。MRSA作为临床主要的多重耐药菌之一，它的治疗一直是临床关心的重要问题。奈诺沙星的口服制剂目前已经上市，为临床治疗MRSA增添了一种新“武器”。

无氟喹诺酮类的研发是对喹诺酮类药物构效关系的一种突破，也是科研工作者们打破惯例、挑战固有思维的一种突破。

时至今日，喹诺酮类家族目前已有数百位成员。一路走来，也先后涌现出了多个在药品市场上备受瞩目的“明星”药物。喹诺酮类药物自上市以来60年的背后，是科学家们一代代不懈的努力和人们战胜感染疾病的决心。一路走来，这当中有我们和细菌之战的胜利，也有细菌不断进化出的耐药性使得药物再次束手无策，更有喹诺酮类药物由于严重不良反应付出撤市的代价。但喹诺酮类药物在抗菌药物的市场上依然是重磅家族，科研工作者们也将继续创新、不懈追求，从有氟向无氟、开发抗菌谱更广、对抗耐药能力更强的药物。

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