NEJM：胃食管反流病

胃食管反流病（GERD）指的是胃内容物反流引起症状和并发症。胃灼热和反流是GERD的典型症状，但其临床表现广泛，包括慢性咳嗽、癔球症、哮鸣、后部喉炎、牙侵蚀和特发性肺纤维化。GERD的表型包括非糜烂性反流病（60%～70%的患者）、糜烂性食管炎（30%）和巴雷特食管（5%～12%）。治疗方案包括单纯改变生活方式，或者联合药物、内镜或手术治疗。

2022年9月29日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在"临床实践"栏目发表《胃食管反流病》，文章以非糜烂性反流病和糜烂性食管炎为重点阐述了GERD的流行病学、检查、诊断和治疗。

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临床要点

临床问题

胃食管反流病（GERD）是一种胃内容物反流引起难受症状和并发症的疾病。在基于人群的研究中，每周至少出现2天轻度症状和每周至少出现1天中度至重度症状，通常被患者视为难受。虽然胃灼热和反流被视为典型症状，但GERD有广泛表现，包括慢性咳嗽、癔球症、哮鸣、后部喉炎、牙侵蚀和特发性肺纤维化。

GERD的估计患病率为全球人口的13.3%，北美人口的15.4%。GERD的危险因素包括年龄≥50岁、当前吸烟、使用非甾体抗炎药、肥胖（BMI＞30）、社会经济地位低下和女性。

GERD的表型包括非糜烂性反流病（60%～70%的患者）、糜烂性食管炎（30%）和巴雷特食管（5%～12%）。本文的重点是前两个表型。非糜烂性反流病与食管的异常酸暴露相关，内镜检查无黏膜破裂，而糜烂性食管炎的特征是食管黏膜破裂（图1）。

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图1. 糜烂性食管炎

图中显示了一处食管黏膜破裂（图A）、几处食管黏膜破裂（图B），以及食管黏膜破裂和溃疡（图C）。

策略和证据

诊断和评估

在临床实践中，诊断GERD通常是基于典型症状，尤其是胃灼热和胃酸反流。然而，这些症状也见于其他疾病（如胃上嗳气[supragastric belching]、呕吐综合征、胃和食管动力障碍、食管黏膜疾病和功能性食管疾病）。功能性胃灼热（定义为无GERD的情况下出现胸骨后烧灼样不适或疼痛）和反流高敏感（定义为有胃灼热和胸痛，症状由反流事件诱发，但食管黏膜和酸暴露情况正常）在内镜检查正常的胃灼热患者中约占50%。

在GERD不同表型之间或在者GERD与功能性食管疾病（如功能性胃灼热）之间，胃灼热严重程度无差异。功能性胃灼热患者接受抗反流治疗无效，而反流高敏感患者接受抗反流治疗有一定效果，但效果有限。

医师应询问患者症状出现的频率、严重程度和持续时间；具体诱发因素（饮食因素或非饮食因素）；症状出现时间（白天、夜间或两者均有）；以及是否有其他相关症状，如吞咽困难、吞咽疼痛、体重减轻、厌食、呕吐和上消化道出血（称为“警示症状”）。无警示症状的情况下，为期2个月的经验性抗反流治疗是合理的初始诊断和治疗方案。对于有典型症状的患者，另一个方案是质子泵抑制剂（PPI）试验（PPI test），即每日2次大剂量、短疗程（1～2周）PPI治疗。

其他检测

上消化道内镜检查一般限于以下GERD患者：报告警示症状，治疗无效或疗效不完全或者完成8周经验性治疗后GERD复发，适合抗反流治疗或减重手术，或者巴雷特食管风险增加（即有慢性[≥5年]GERD症状和以下危险因素中的至少3项：男性、年龄＞50岁、白种人、吸烟、肥胖或巴雷特食管或食管腺癌家族史）。上消化道内镜检查对GERD具有高度特异性，但灵敏度低，因为大多数患者的上消化道内镜检查显示食管正常。糜烂性食管炎的严重程度根据洛杉矶分类系统进行分类（表S2）。先进技术（如高倍内镜和窄带成像）可能提高GERD的上消化道内镜诊断率，但并不常规使用。食管活检主要是为了排除其他食管黏膜疾病，如嗜酸性食管炎。

反流检测可以评估胃食管反流的程度、高度和类型（酸性或弱酸性），以及症状和反流事件之间的相关性。24小时动态pH监测对糜烂性食管炎具有高灵敏度（79%～96%）和特异性（85%～100%），但对非糜烂性反流病的灵敏度和特异性较低。24小时动态食管阻抗-pH监测系统包括传感器，它可以检测液体反流或嗳气引起的阻抗变化。这项技术的灵敏度约为90%，还可识别较低酸度（pH＞4）反流。此外，阻抗-pH检测可以确定反流物成分为液体、气体还是混合。另一种方法是无线pH胶囊，其记录时间可以长达96小时，这样可以反映食管内pH在不同天的变化。传感器记录pH变化，并将数据传输到患者佩戴的记录装置。

美国胃肠病学会（American College of Gastroenterology）指南建议，在确诊有提示症状患者的GERD方面，动态反流监测优先于患者报告的GERD问卷和PPI疗效评估（但该建议是基于非常低质量的证据）。适合接受反流监测的人群包括每日服用2次PPI的情况下仍有GERD症状并且内镜检查结果正常的患者。对于既往无GERD证据的患者，建议在患者未服用PPI的情况下进行上述任何一项反流检测；如果可能，首选无线pH胶囊。对于既往已确诊GERD的患者，建议在患者服用PPI的情况下进行阻抗-pH检测。反流检测也适用于以下患者：内镜检查结果正常且适合接受抗反流手术或内镜治疗的有症状患者，接受GERD内镜或手术干预后症状复发的患者，接受减重手术后新发反流症状的患者，以及有GERD并发症并且已证实控制胃酸有益的患者。

食管测压在诊断GERD过程中不发挥作用，但可用于指导反流检测探头的放置，用于排除有吞咽困难或胸痛的GERD患者的食管运动障碍，以及用于在抗反流手术前评估食管功能。

治疗方案

根据GERD严重程度，治疗方案包括单纯改变生活方式，或者联合药物、内镜或手术治疗。

改变生活方式

医师应告知患者反流的常见诱因，并鼓励他们避免可加剧症状的生活方式和饮食习惯（表1）。支持以下各项的证据最强：减重、抬高床头和睡前至少3小时内避免进食。在一项前瞻性研究中，在生活方式方面遵循数种抗反流措施（保持正常体重；从未吸烟；进行中等强度或更高强度体力活动；每日避免饮用超过两杯咖啡、茶或碳酸饮料；以及谨慎选择饮食）的女性发生GERD症状的风险只有不遵循任何上述措施的女性的一半。

表1. 胃食管反流病（GERD）患者在生活方式方面可采取的措施

药物治疗

GERD的药物治疗包括按需服用或每日服用药物。最常用的药物是抗酸药、H2受体拮抗剂和PPI；其他药物的使用频率较低（表2）。

表2. GERD治疗药物*

* PPI表示质子泵抑制剂，TLESR表示一过性食管下括约肌松弛。

† 美国胃肠病学会指南建议，鉴于数据有限，硫糖铝仅用于治疗妊娠期的GERD相关症状。

‡ 表中列出了主要与短期治疗相关的不良效应。潜在长期不良效应在文中说明。

§ 难治性GERD的定义为既往有GERD客观证据的患者接受至少8周的稳定双倍剂量PPI治疗后，只有部分疗效或无效。

¶ 每日2次用药尚未获得美国食品药品管理局批准。然而，在临床实践中，双倍剂量常用于每日1次用药无效的患者，并且难治性GERD的定义要求接受每日2次用药后症状未缓解。

1. 抗酸药

抗酸药起效快，持续时间短。藻酸盐制剂含有从褐藻中提取的凝胶状多糖，以及碳酸氢钠或碳酸氢钾。出现突破性症状的患者可按需服用或者在每日PPI的基础上联用抗酸药和藻酸盐。目前已证明，藻酸盐可以比抗酸药更有效地控制食管在餐后发生的酸暴露。

2. 黏膜保护剂

硫糖铝是局部黏膜保护剂，在控制症状、治愈糜烂性食管炎和预防症状复发方面优于安慰剂。据报道，硫糖铝对症状的控制程度类似于藻酸盐+抗酸药和H2受体拮抗剂。

3.H₂受体拮抗剂

H₂受体拮抗剂可按需用药（用于餐后胃灼热）或每日用药（用于轻至中度GERD症状或低级别糜烂性食管炎），还可作为睡前添加治疗（用于PPI治疗无效患者的突破性症状）。现有各种H₂受体拮抗剂的抗分泌效果和临床效果相似。每日服用H₂受体拮抗剂可能导致快速耐受，这种快速耐受无法通过加大剂量来解决，且停药后会持续数天。

4. PPI

PPI是缓解GERD症状、治愈糜烂性食管炎，以及预防复发和并发症的最有效药物。在一项对糜烂性食管炎患者抗反流疗法随机对照试验进行的荟萃分析中，治疗开始后12周内，H₂受体拮抗剂组食管愈合的患者百分比为51.9%，而PPI组为83.6%，且PPI组愈合速度更快。此外，在缓解症状（77.4% vs. 47.6%）、维持症状缓解和预防并发症方面，PPI均优于H₂受体拮抗剂。

目前已上市的七种PPI在药代动力学和药效学方面存在差异，但临床效果相似。PPI应在进食前30～60分钟服用，最好是早上服用，并且定期使用，以达到最佳临床效果。

PPI是中度至重度糜烂性食管炎（洛杉矶分级[Los Angeles]C级或D级，分级范围为A～D，级别较高表明食管糜烂面积较大）、GERD并发症（食管溃疡或狭窄）、巴雷特食管和有食管外症状患者的一线治疗。表3总结了PPI用药建议。

表3. PPI的用药建议*

* PPI长期用药建议改编自美国胃肠病学会的临床实践建议。

† 对于PPI减量后症状复发的患者，如果之前未做过上消化道内镜检查，则应进行此项检查，如果内镜检查结果正常，在患者启动PPI长期用药之前应考虑进行反流检测，目的是鉴别GERD和功能性食管疾病或其他食管疾病。

在大型观察性研究中，PPI长期用药会出现各种不良事件，包括艰难梭菌感染、细菌性胃肠炎、小肠细菌过度生长、肺炎、慢性肾疾病、骨折、痴呆和心肌梗死。然而，混杂因素可能仍然存在，而且无法通过这些研究确定因果关系。谨慎起见，PPI应采用可控制症状和食管炎症的最小剂量，并且应定期评估治疗方案是否适当（表3）。

内镜治疗

内镜技术是GERD患者的另一种治疗方案；其机制是增强抗反流屏障。这些技术包括食管射频治疗（Stretta，它可增加食管胃结合部肌肉组织的厚度）和经口无切口胃底折叠术（它在食管下部周围形成部分包裹）。这些手术适用于以下患者：不适合（或不愿接受）抗反流手术和长期药物治疗，患非糜烂性反流病或低级别糜烂性食管炎，有小于3 cm的食管裂孔疝，PPI治疗有完全效果或部分效果的患者。内镜医师的经验水平和对患者的仔细选择是内镜治疗取得成功的关键。有人担心内镜治疗对客观临床终点（如糜烂性食管炎治愈和食管酸暴露恢复正常）的效应有限。

外科治疗

抗反流手术和食管裂孔疝修补术（如果有疝）能够以机械方式增强抗反流屏障。这些手术的适用人群包括：选择不服用PPI或服用PPI后有不良效应的患者，以及有严重反流、大裂孔疝（＞5 cm）、每日服用2次PPI但仍有持续性客观GERD或弱酸性反流所致症状的患者。抗反流手术之前，患者应接受上消化道内镜检查，如果内镜检查结果正常，应接受反流检测；应进行食管测压，可能还应进行钡餐检查。

近期一篇包括随机对照试验和观察性研究的系统综述得出结论，与药物治疗患者相比，手术患者的短期生活质量较好，但短期和长期症状控制均无显著改善。然而，现有证据存在偏倚的风险高。手术并发症包括胃胀气综合征（胃内气体无法正常排出，导致气胀感）、吞咽困难、腹泻和胃灼热复发。抗反流手术成功的术前预测因素包括食管异常酸暴露、糜烂性食管炎、GERD典型症状、抗反流药有效、食管裂孔疝、无食管流出道梗阻和手术医师经验丰富。

磁性括约肌增强系统（LINX）是一种小型柔性磁芯钛珠串，通过腹腔镜放置于食管末端周围，用于增强抗反流屏障。据报道，其对胃酸反流的效应优于PPI。关于磁性括约肌增强系统疗效和安全性的长期信息仍然有限。

Roux-en-Y胃旁路术是Ⅱ级肥胖（BMI＞35）合并GERD患者的首选手术干预措施，因为该患者人群接受胃底折叠术后的失败率较高。手术减少GERD症状和体征的效果与通过手术实现的体重减轻相关。

不确定领域

无警示症状GERD的管理方案是一个有争议的问题。虽然启动经验性抗反流治疗的情况常见，但一些专家建议，患者应首先通过诊断检查确定表型，从而实施个体化治疗。目前尚不清楚GERD的治疗应采用升阶梯法（初始采用效力最弱的抗反流药，之后根据疗效提高药物效力）还是降阶梯法（初始采用效力最强的药物，如果有效则降低药物效力）。内镜治疗和转诊接受抗反流手术的临床标准仍不明确。PPI长期用药的真实风险有待进一步研究。我们需要更多随机对照试验的数据，从而达到以下目的：确定对于特定的GERD患者亚群，与PPI每日连续用药相比，按需或间歇性用药的意义；比较GERD内科、内镜和外科治疗的结局；以及指导难治性GERD患者或有GERD食管外表现的患者的治疗。

病例和建议

一名55岁女性因胃灼热症状，以及8年来口中有酸味、苦味就诊。其症状的频率和严重程度在过去1年间有所增加，而现在每天出现，一般是在餐后和夜间。患者否认吞咽困难、吞咽疼痛、体重减轻、厌食或上消化道出血症状。其病史包括高血压（服用赖诺普利）和肥胖；体质指数（BMI）为31。她曾在20年间每天吸半包烟，但15年前已戒烟。其晚餐时间比较晚，且进餐时常饮葡萄酒。她曾尝试服用抗酸药和法莫替丁（剂量为每日2次，每次20 mg）数月，但对症状的疗效甚微。

该女性有与GERD吻合的症状。她首先应接受上消化道内镜检查，因为符合巴雷特食管的建议筛查标准。如果观察到低级别糜烂性食管炎或巴雷特食管，则建议每日在早餐前30分钟服用1次PPI。不应考虑使用H₂受体拮抗剂，因为该患者的症状在之前接受法莫替丁治疗期间未减轻。如果观察到晚期糜烂性食管炎或食管溃疡，则建议每日服用2次PPI（早餐前和晚餐前），持续2个月，并接受内镜随访，以排除巴雷特食管。

如果内镜检查结果正常，则建议给患者服用标准剂量的PPI，持续2个月，之后再次评估对症状的疗效（其他食管疾病，如功能性胃灼热，仍属于鉴别诊断）。还应建议患者减轻体重、戒烟、晚餐时间避免过晚，避免饮酒，以及减轻压力。如果患者决定不接受药物治疗，可考虑内镜治疗或抗反流手术；然而，如果内镜检查结果正常，则只有该患者在未服用抗反流药时出现食管异常酸暴露的情况下才可考虑这些非药物干预措施。

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参考文献

Fass R. Gastroesophageal reflux disease. N Engl J Med 2022; 387:1207-1216