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一、癌前病变（癌前疾病 可能发展为恶性肿瘤的疾病或病变 需要较长时间 上皮组织：非典型增生或异型增生-->局限于上皮内的原位癌（CIS）-->浸润性癌 可以是遗传性的，也可能是获得性的 遗传性肿瘤综合征患者有一些染色体和基因异常，串种癌的机会增加 获得性癌前病变/疾病可能与某些生活习惯、感染或一些慢性炎性疾病有关 1 大肠腺瘤 常见，单发或多发，有绒毛状腺瘤、管状腺瘤等类型：前者癌变机会很大 家族性腺瘤性息肉病几乎会癌变 2 乳腺增生囊性病 伴导管上皮不典型增生者癌变机会增加 ，见于40岁左右的妇女 乳腺导管囊性扩张，小叶和导管上皮细胞增生 3 慢性胃炎和肠上皮化生 胃的肠上皮化生与胃癌有关 慢性幽门螺旋菌性胃炎与胃的黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue type,MALT）发生的B细胞淋巴瘤和胃腺癌有关 4 慢性溃疡性结肠炎 反复发溃疡和黏膜增生-->结肠腺癌 5 皮肤慢性溃疡 长期慢性刺激-->鳞状上皮增生，非典型增生-->癌 6 黏膜白斑 口腔、外阴等处鳞状上皮过度增生、过度角化，出现异型性，大体呈白色斑块-->鳞状细胞癌 二、非典型增生和异型增生 非典型增生：细胞增生并出现异型性，多指上皮包括被覆上皮（如鳞状上皮、尿路上皮）和腺上皮（如乳腺导管上皮、子宫内膜腺上皮的病变。见于肿瘤性病变和修复、炎症等情况（反应性非典型增生） 异型增生：分轻、中、重三级 被覆上皮：轻度——异型性较小，累及上皮层下⅓；中度——累及上皮层的下⅔；重度——异型性大，累及上皮⅔以上、 轻、中度异型增生可恢复正常 重度——较难逆向 三、原位癌 异型增生的细胞在形态和生物学特性上与癌细胞相同，常累及上皮全层，但没突破基膜向下浸润。有时称上皮内癌 常见于鳞状上皮或尿路上皮等被覆的部位，如子宫颈、食管、皮肤、膀胱等处，也见于发生鳞状化生的黏膜表面，如鳞化的支气管黏膜 乳腺导管上皮发生癌变而未侵破基膜向间质浸润，称导管原位癌或导管内癌 上皮内瘤变： 轻度异型胶生称上皮内瘤变Ⅰ级 中度异型增生尔上皮内瘤变Ⅱ级 重度异型增生和原位癌称上皮内瘤变Ⅲ级 子宫颈上皮内瘤变（CIN）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级（CIN Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级） 四、肿瘤发生 （一）细胞生长与增殖的调控 正常细胞的生长与繁殖：生长因子（GF）等外源性信号与相应受体结合-->细胞内特定分子（信号转导因子）作用-->特定的效应如细胞分裂 Ras蛋白结合GTP活化，具有GTPase活性，水解结合在自身上的GTP为GDP，GTPase削发受GTPase激活蛋白（GAP）控制 活化的Ras导致丝裂原激活的蛋白激酶（MAKP）通路的活化 活化的Ras激活Raf蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶-->激活MEK（MAP Kinase/ERK kinase)-->酪氨酸磷酸化、苏氨酸磷酸化-->下游效应分子包括转录因子如c-jun，c-fos，c-myc-->促进细胞周期不假思索的转录 细胞周期的调控：依靠细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）复合物推动，CDK受CDK抑制物（CKI）如p16、p21、p27等抑制。p21受p53控制，p53在细胞期调节、DNA修复、凋亡过程中起关键作用 （二）肿瘤发生的机制 1 癌基因活化 病毒致瘤或导致细胞恶性转化的某些 RNA序列称病毒癌基因 正常织细胞中与病毒癌基因相似的DNA序列称原癌基因 。促进细胞生长增殖，其产物如生长因子、生长因子受体、信号转导蛋白和转录因子 原癌基因在转化中使细胞发生恶性转化的基因称细胞癌基因，如c~ras、c~myc。原癌基因转化为细胞癌基因的过程称原癌基因的活化 原癌基因的激活方式： 点突变、基因扩增、染色体转位
2 肿瘤抑制基因功能丧失
RB基因： 定位于染色体13q14，其纯使型丢失见于所有视网膜母细胞瘤。RB基因丢失或失活还见于膀胱癌、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤等 p53基因： p53蛋白由393个氨基酸组成，具有特异的转录激活作用 p53被恶劣的方式：突变；与DNA肿瘤病毒的一些蛋白如HPV的E6、SV40的大T抗原等结合；与癌基因mdm2结合；p53蛋白受阻不能进入核内 NF1基因 位于17号染色体上，编码neurofibromin（神经纤维瘤蛋白；神经纤维瘤素；神经纤维蛋白）蛋白，其突变失活导致Ⅰ型神经纤维瘤病 肿瘤抑制基因APC 参与β-catenin（cadherin-associated protein，钙粘素相关蛋白）的降解，阻止其进入细胞核参与c-myc的激活 肿瘤抑制基因INK4A 抑制xdk4/cyclin D或cdk6/cyclin D 的活性，阻止G1期向S期转变 。（cyclin 细胞周期蛋白） 肿瘤抑制基因 VHL VHL综合征（von Hippel-Lindau sysdrome)相关的透明细胞肾细胞癌，散发性肾透明细胞癌 VHL蛋白促进低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)降解。HIF具有调节细胞增殖、肿瘤血管生成、代谢等重要功能 在VHL突变或过甲基化的透明细胞肾细胞癌中，HIF-1α表达增加，伴xyxlin D1、CDK4增加，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物p21、p27表达降低 3 凋亡调节基因功能紊乱 促凋亡分子如死亡受体家族成员、caspsase（含半胱氨酸 的 天冬氨酸 蛋白水解酶）家族蛋白酶、线粒体促凋亡蛋白、Bal-2家族中的促凋亡分子Bax等 抗凋亡分子如Bcl-2家族中的抗凋亡分子Bcl-xL、凋亡抑制蛋白LAP家族成员survivin、XIAP等 肿瘤组织中IAP家族成员过表达与肿瘤发生有关 4 DNA修复基因功能障碍 DNA损伤：电离辐射、紫外线、烷化剂、氧化剂等 DNA复制中出现错误，碱基自发改变 正常组织DNA轻微损伤，通过DNA复制机制修复 切除修复是DNA损伤修复的主要方式，广泛存在于各种生物体中 切除修复的类型：核苷酸切除修复（NER），碱基切除修复（BER） 遗传性DNA修复基因异常如着色性干皮病( xeroderma pigmentosum， XP)，不能修复紫外线导致的DNA损伤，其皮肤癌发生率极高，发病年龄轻 5 端粒酶和肿瘤 染色体末端的DNA重复序列称端粒 生殖细胞具有端粒酶的活性，可使缩短的端粒恢复 许多肿瘤细胞具有端粒酶活性，使其端粒不会缩短，与肿瘤细胞永生化有关 6表达遗传调控与肿瘤 表观遗传学改变：DNA甲基化，组蛋白修饰 肿瘤抑制基因过甲基化导致肿瘤抑制基因如RB、VHL表达下降 癌基因低甲基化导致癌基因过表达 五、致瘤因素 导致恶性肿瘤发生的物质统称致癌物。致癌物起启动或激发作用，引起癌症发生的始发变化 某些本身无致癌性的物质，可增加致癌物的致癌性，称促癌物。促癌物起促发作用 不经体内代谢转化就可致癌的化学物质称直接致癌物 经体内代谢活化后才具有致癌性的化学物质称间接致癌物 化学致癌物大多是致突变剂，具有亲电子基团，能与大分子如DNA的亲核基团共价结合，导致其结构改变 （一） 化学物质 直接致癌物：较少，主要是烷化剂（Alkylating Agents）和酰化剂 烷化剂环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）既是抗癌药物，又是很强的免疫抑制剂，用于抗肿瘤治疗和抗免疫治疗，可能诱发恶性肿瘤如粒细胞性白血病 间接致癌物： 多环芳烃：致癌性特别强的3，4-苯并芘（Benzopyrene），1，2，5，6-二苯并蒽。煤烟和烟草点燃的烟雾含3，4-苯并芘。烟燻和烧烤的鱼、肉食品含多环芳烃 芳香胺类：如乙萘胺、联苯胺，橡胶工人和印刷工人膀胱癌。氨基偶氮染料如奶油黄和猩红引起实验性大白鼠肝细胞癌 亚硝基类：亚硝基盐与食管癌有关 真菌毒素：黄曲霉毒素，霉变的花生、玉米及谷类。肝细胞癌。乙型肝炎病毒感染 （二）物理因素 紫外线引起皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤 电离辐射可引起癌症 （三）生物致癌因素 病毒：导致肿瘤形成的病毒称肿瘤病毒，分DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒两类 与人类肿瘤有关的DNA病毒： 1 人乳头状病毒（HPV） HPV6、HPV11与生殖道和喉等部位的乳头状瘤有关 HPV-16、HPV-18与宫颈等部位的原位癌和浸润癌等有关 2 EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV） 与伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）和鼻咽癌等有关 3 乙型肝炎病毒（Hepatitis virus B,HVB）： 肝细胞癌 RNA肿瘤病毒： 急性转化病毒：含病毒癌基因，如v-src、v-abl、v-myb 病毒感染细胞，以病毒 RNA为模板在反转录酶催化下合成DNA，整合到宿主DNA中并表面，导致细胞转化 慢性转化病毒：本身不含癌基因，有很强的促进基因转录的启动子或增强子；反转录后插入到宿主细胞DNA的原癌基因附近，引起原癌基因激活和过度表达，使宿主细胞转化 成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）与人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒I（HTLV-1）有关。其转化与其Tax基因有关 Tax基因产物激活几种宿主基因如c-fos、c-sis、IL-2及其受体基因及GM-CSF（粒细胞巨噬细胞付诸东流刺激因子）基因的转录，基因激活后引起T细胞增殖 细菌： 幽门螺杆菌-->慢性胃炎、胃溃疡 幽门螺杆菌感染与胃的黏膜相关淋巴组织发生有MALT淋巴瘤有关 幽门螺杆菌胃炎（特别是局限于胃窦和幽门）与一些胃腺癌有一定关系 （四）肿瘤与遗传 遗传性肿瘤综合征患者的染色体和基因异常 1 常染色体的显性遗传的遗传性肿瘤综合征 家族性视网膜母细胞瘤 家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病 突变或缺失 基因为肿瘤抑制基因如RB、APC和NF-1等 2 常染色体隐性遗传的遗传性肿瘤综合征 着色性干皮病患者受紫外线照射后易患皮肤癌 毛细血管扩张性共济失调易发生急性白血病和淋巴瘤 Bloom综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍）患者易致白血病等恶性肿瘤 与DNA修复基因异常有关 Li-Fraumeni综合征患者 p53基因异常，易发生肉瘤、白血病和乳腺癌等 3 一些肿瘤有家族聚集倾向，如乳腺癌、胃肠癌
（五）肿瘤免疫 肿瘤抗原： 肿瘤特异性抗原：肿瘤细胞独有 肿瘤相关抗原：存在于肿瘤细胞和某些正常细胞 肿瘤胎儿抗原：在胎儿组织表达大，在分化成熟组织中不表达或表达量很小。如甲胎蛋白（afalpha fetoprotein，AFP）见于胎肝细胞和肝细胞癌 肿瘤分化抗原：正常组织和肿瘤细胞都具有的与某个方向的分化的有关抗原，如前列腺素特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）见于正常前列腺细胞和前列腺肿瘤细胞。有助于相关肿瘤诊断和病情监测 细胞免疫 效应细胞：细胞毒性T细胞，自然杀伤细胞，巨噬细胞 六、肿瘤与遗传 七、肿瘤免疫 |
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