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CK注：世界骨质疏松日是在1996年最早由英国国家骨质疏松学会创办，从1997年由国际骨质疏松基金会(IOF)赞助和支持，当时定于每年6月24日为世界骨质疏松日。其宗旨是为那些对骨质疏松症防治缺乏足够重视的政府和人民大众进行普及教育和信息传递提供了一个非常重要的焦点信息。随着参与国和组织活动逐年稳定地增长，世界骨质疏松日的影响日益扩大，到了1998年世界卫生组织(WHO)开始参与并作为联合主办人，担当了一个非常重要的角色，并将世界骨质疏松日改定为每年10月20日。为迎接2022骨质疏松日，陆续更新公众号内部分内容： 前文链接：
WE14笔记 l 2021骨质疏松症-骨骼生物学篇（全）**
股骨近端骨折是致残和致死的主要原因，在老年人中发生频率更高，增加了骨质疏松的成本。最常见的是，这些骨折发生在股骨颈或股骨粗隆间区域，需要手术修复。跌倒风险的增加以及骨强度的降低是随着年龄的增加风险增加的原因。与髋部骨折相关的致残和死亡率很高。骨折后1年内的死亡率在5%-20%之间。它们是导致残疾和丧失独立性（自理能力）的主要原因。例如，据估计，在髋部骨折前独立生活的人中，只有50%能够在髋部骨折后1年内独立生活【Am J Med. 1997;103:12S–17S; discussion 17S-19S】。髋部骨折后，也存在发生其他骨折(包括第二次髋部骨折)的重大风险，因此，考虑对髋部(和其他部位)骨折患者进行进一步评估和可能的治疗非常重要【N Engl J Med. 2007;357:1799–1809】。椎骨骨折是骨质疏松症最常见的表现【BMJ. 1992;304:793–794】。这些骨折的发生严重程度不同。轻度骨折(仅部分可能有症状)可能仅通过放射影像学或其他类型的影像学检查可见，但总体上仍与临床症状相关。然而，严重的椎骨骨折可能伴有明显的急性背痛，可能持续数周或无限期。椎骨骨折的长期后果，特别是多处椎骨骨折的累积，是严重的，会导致身高下降、脊柱后凸、残疾增加、肺功能下降、严重的慢性背痛和总体生活质量下降。与椎骨骨折相关的病死率也增加【Clin Exp Rheumatol. 2015;33:302–309】。这些后果的严重程度会随着这些骨折的严重程度和数量的增加而增加。虽然它们可能由外伤引起，但通常较少伴有或不伴有外伤。椎骨骨折常被称为骨质疏松症的标志，并且往往发生在比其他骨折更年轻的年龄。椎体骨折会使未来发生额外椎体骨折的风险增加5-10倍，且与非椎体骨折(包括髋部骨折)的高风险相关【Osteoporos Int. 2012;23:53–58】。因此，与髋部骨折一样，应进一步评估(如双能X线骨密度测定/DXA)并考虑骨质疏松症的预防和治疗。对于因其他原因而在胸部和腰部X光片上发现的意外发现尤其如此。通常，X光片上报告的椎体骨折无症状，且无法确定创伤史。这并不会降低骨折对未来风险或相关发病率的重要性。桡骨远端骨折在绝经后妇女中很常见，并且与骨质疏松症有关。然而，总体而言，与髋部或脊柱骨折相比，它们的致残率更低，费用更低。在处于绝经期的女性中，其发病率上升，但随年龄的增加，发病率不会进一步上升。这种模式可以用对随年龄下降的不同反应来解释。男性腕部骨折的发生率要低得多。除髋、脊柱和腕关节骨折之外，大量其他骨折部位，如手臂、小腿、肱骨和肋骨也很常见，并已显示具有显著的致残率和死亡率风险【Best Pract Res Clin Rheu-matol. 2013;27:731–741】。此外，越来越多的证据表明，在这些骨折类型中，BMD低或骨质疏松的患者死亡率增加【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3522–3529】，通过骨质疏松治疗可以降低【JAMA. 1999;282:1344–1352】。最近发表的一项研究评估了一组非髋部、非脊椎骨折伴或不伴共病患者的死亡率关系【J Bone Miner Res. 2018;33(5):795–802】。无合并症的任何骨折的死亡率，女性为9.2%，男性为5.3%。 此外，合并症独立恶化死亡率；例如，一例同时出现肱骨骨折伴一种合并症的女性患者，其5年生存率与一例髋部骨折但无合并症的女性患者相似。
DXA是评估骨质疏松症存在和程度的标准方法。DXA最常在脊柱和髋部进行，但也可评估其他部位(全身、桡骨远端)。虽然不是真实密度，但它提供了以克/平方厘米（g/ cm2）为单位的单位面积质量面密度。国际骨质疏松症基金会和其他组织已经开发了一种称为T评分的DXA值分类系统，用于对测量值进行分类(表1)。T评分的计算方法是将特定值与相同性别和种族患者的标准参考范围进行比较。该评分用低于年轻正常值的标准差(SD)数表示。低于-2.5 SD的值通常被视为骨质疏松。临床上，通常使用三个区域进行诊断:全髋关节、股骨颈和腰椎的BMD。BMC，骨矿含量; BMD，骨密度; SD，标准差。髋关节的DXA值一般在30-40岁左右达到峰值，然后开始下降(图1)。这种下降在绝经数年后会有所加速，然后在女性约65岁或70岁后再次加速。脊柱BMD检测可能有用；然而，在老年女性尤其是男性中，骨赘、主动脉钙化、退行性疾病和其他增加表观脊柱BMD的情况可能会使结果收到干扰，因此在65-70岁以上的人群中不太可靠。CTX，I型胶原的交联端肽; OPG，骨保护素; RANK，核转录因子κB的受体激活剂。J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;142:155–170大量研究(其中许多为前瞻性研究)一致显示，DXA BMD可强烈预测未来的骨折风险。髋部BMD可预测各种类型的非椎骨骨折和椎骨骨折，但对髋部骨折的预测能力尤其强。尽管骨折风险随着BMD的降低而显著增加，但已有多项研究证实，骨质疏松性骨折发生于广泛的BMD。最有可能的解释是，这些事件与骨质量（bone quality）有关，骨质量是DXA检测未捕捉到的一个组成部分。世界卫生组织的定义是解释DXA结果的指导，而不是诊断骨质疏松症的确定方法。因此，DXA是诊断和治疗骨质疏松症的主要成像工具。它可以与将其他风险因素与DXA相结合的其他风险评估工具一起使用(参见后面的讨论)。DXA检测已经在不同类型的扫描仪之间实现了某种程度的标准化，但如果可能的话，评估后续变化时应该在同一扫描仪上执行。骨小梁评分（Trabecular Bone Score，TBS）经FDA于2012年批准，骨小梁评分(TBS)现已纳入临床实践，用于评估骨折风险。TBS是可添加到DXA设备菜单中的可选工具，可利用二维投影图像的变差函数对脊柱DXA图像进行灰度纹理分析。TBS是小梁微结构的替代指标，有证据表明定量计算机断层扫描(QCT/ quantitative computed tomography)的几个参数与TBS值之间存在相关性。在腰椎骨小梁体积BMD处观察到的相关性最强，而在其他部位，TBS与骨微结构参数之间的关系变化更大。几项研究显示了一致的结果，即TBS是骨质疏松性绝经后妇女以及男性骨折的独立预测因子。在加拿大Manitoba省进行的一项大型前瞻性研究包括29，000多名绝经后妇女随访近5年，报告了TBS预测骨折的准确性。此外，研究表明，BMD与TBS评估相结合比单独进行两种评估更能估计骨折风险【J Bone Miner Res. 2011;26:2762–2769】。在美国(男性骨质疏松性骨折研究/ Osteoporotic Fractures in Men Study /MrOs)和日本随访10年的人群中的较小样本中获得了类似结果【J Bone Miner Res. 2016;31:690–697】。研究还表明，TBS可增强使用FRAX算法获得的骨折预测能力,FRAX算法旨在估计骨折的10年概率【J Bone Miner Res. 2017;32:1568–1574】。已研究了其他成像方式，可用于骨质疏松评估，但DXA仍是首选方法(如果可用)。QCT手术可以在髋部和脊柱进行，研究表明它可以预测骨折风险。有几种版本的软件可用于QCT扫描的分析【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3522–3529.；Bone. 1997;21:101–108】。QCT的一个优势是，它可以提供小梁和皮质BMD的具体检测。然而，与DXA相比,QCT的缺点是辐射暴露量更高，计算机断层扫描的标准化程度更低，成本更高。已经开发外周QCT (pQCT)和高分辨率pQCT，目前可以检测桡骨和胫骨的骨密度和骨微结构(在高分辨率pQCT前提下)。虽然这些检测结果在研究背景下可能有助于帮助理解疾病(如糖尿病)和药物(如双膦酸盐)对骨微结构和质量的影响，但与DXA相比，很少有证据表明它们在预测骨折风险的临床实践中具有优势(图2所示为此类检测结果的示例)。图2 胫骨超远端(上)和远端(下)具有代表性HR-pQCT图像显示的是Co（左）、Fx（左中）、DM（ 右中心）和DMFx（右）组的中叠层X线断层图。在DMFx中可以看到主要的皮质孔隙度（右）。HR-pQCT，高分辨率外周定量计算机断层扫描图像；Co，对照; Fx，非糖尿病骨折患者; DM，无骨折的糖尿病患者; DMFx，糖尿病患者骨折。J Bone Miner Res. 2013;28[2]:313–324评估风险的其他检测工具包括手指、跟骨和远端的超声检查以及桡骨磁共振成像。超声对骨折风险具有预测价值，但尚未证明纵向评估在临床上有所帮助【Osteoporos Int. 2012;23:143–153】。磁共振成像可提供对骨小梁和皮质微结构的重要见解，但由于机器费用高且耗时，因此基本上作为一种研究工具。骨吸收和骨形成之间的平衡是骨丢失和骨质疏松症的重要原因。骨转换标记物(Bone turnover markers，BTMs)可提供吸收和形成的评估，因此可能有助于了解个体患者体内的这些失衡，预测骨折风险和治疗效果。骨形成可通过几种生化标志物进行评估，包括骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、1型前胶原总N-末端肽(P1NP)和骨钙素。骨吸收传统上是用尿N-末端交联端肽(NTX)评估的，但现在更常用血清C-末端交联端肽(CTX)评估，两者都是用抗体评估的胶原交联肽(表2)。BAP或骨ALP，血清骨碱性磷酸酶;BMD，骨密度; BSP，骨涎蛋白; β-CTX-I，I型胶原C末端交联端肽的表位; CLIA，化学发光免疫分析; C-terminal，羧基末端; CTX-MMP，由基质金属蛋白酶产生的I型胶原的C末端交联端肽; DPD，脱氧吡啶啉; ECMA，电位免疫分析; EIA，酶免疫测定; HPLC，高效液相色谱; ICTP，羧基末端I型胶原端肽; IRMA，免疫放射分析; N-terminal，氨基末端; NTX-I，I型胶原的N-末端交联端肽; PICP，I型前胶原的C末端前肽; PINP，I型前胶原的N-末端前肽; PTH，甲状旁腺激素; PTHrP，甲状旁腺激素相关肽; PYD，吡啶啉; RIA，放射免疫分析; TAP，血清总碱性磷酸酶; TRAP或TRAcP，抗酒石酸酸性磷酸酶; ufOC，骨钙素的尿片; U-long-OC，长N末端片段; U-Mid-OC，OC的中分子表位。Clin Biochem Rev. 2005;26(4):97–122BTMs有多种潜在的临床应用。然而，所有这些方法都必须考虑到这些标志物的高度分析可变性(个体内部以及在实验室间的测定)【Osteorporos Int. 2010;21:439–445.】。个体内部的重要变化来源包括昼夜节律变化、食物摄入、锻炼、季节变化、肾功能损害等疾病和新近发生的骨折【Eur J Endocrinol. 2018;178:R19–R31】。在预测骨折风险方面，BTMs预测骨折是否独立于BMD和其他风险因素存在争议，一些研究表明存在正相关关系；然而，其他研究尚未表明BTMs可独立预测骨折【JAMA Intern Med. 2014;174:1126–1134】。因为在抗再吸收和合成代谢治疗的情况下，BTMs会发生显著而快速的变化，所以有人认为它们可能对监测治疗有所帮助。虽然这种应用的价值有争议，但对于自我报告依从性可能不可靠的患者的临床医生来说，它们可能有一定的价值【J Bone Miner Res. 2011;26:1662–1669；Health Technol Assess. 2014;18:1–180； J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1296–1304】。它们更常用于专业实践中，有助于确定骨质疏松症的继发原因。BTMs在新药开发过程中按患者分组检测时特别有用。在研究环境中，这些检测可以提供药物效力及其随时间的影响的早期评估，并有助于确定最佳剂量【N Engl J Med. 2002;346:653–661.；J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:265–274】。骨活检在临床上用于评估与骨重塑相关的动态和静态指标。临床上很少用于诊断骨质疏松症，但可用于评估矿化程度(例如，排除骨软化症)、骨形成或吸收速率以及重塑的总体状态(例如，排除动态肾性骨病)。然后，通用标准可应用于通过定时四环素给药标记骨后获得的指数【J Bone Miner Res. 2013;28:2–17】。可由专门从事骨质疏松症医学的医生或矫形外科医生进行椎间活组织检查，并需要使用局部麻醉剂进行芯部活组织检查，而芯部活组织检查通常需要7.5mm的环钻芯进行骨组织学诊断和组织形态测定。矿物附着率、矿化表面、骨形成率、侵蚀表面、成骨细胞和破骨细胞的数量以及骨样体积/骨体积均可通过单次活检确定，但只能在连续四环素标记(需要检测两个矿化锋/ mineralization fronts之间的距离)后确定。标记间隔时间有所不同，但通常为开始时3天(第1-3天)，第21天之后再3天，每天三次使用200 mg四环素。有几家商业实验室提供活检分析，但时间周期可能从1个月到数个月不等。然而，在年龄相关或绝经后骨质疏松症中，骨活检结果正常的情况并不少见，因此诊断特异性较低。
图3显示三种原发性骨质疏松性骨折的骨折流行病学的一些中心特征。这些数据非常清楚地表明，髋部和脊柱骨折的女性患者呈指数级增长。例如，50岁的白人女性每年发生髋部骨折的风险约为15%-20%，超过80岁，这一风险还会进一步增加。腕关节骨折在女性中表现出不同的模式，在绝经时有所增加，但随时间推移没有进一步增加。在男性中，髋部和脊柱骨折随着年龄的增长呈指数级增长，这与女性的情况相似。然而，重要的是，男性髋部和脊柱骨折的年龄特异性风险远低于女性(约50%)，这突出了性别在骨质疏松性骨折流行病学中的关键作用。在所有年龄段，男性腕骨折发生率都远低于女性。Trends Endocrinol Metab. 1992;3:224种族和文化在骨质疏松症的流行病学中也起着关键作用(图4)。对于髋部骨折，白人风险较高，西班牙裔和亚裔的风险中等，非裔美国人风险最低。然而，这些普遍关系往往更轻微。例如，在亚洲，有证据表明，在传统生活方式地区，骨折率非常低，而且随着城市化程度的提高和对西方生活方式的采用，骨折率会大幅上升【J Bone Miner Res. 2001;16:572–580】。脊柱骨折率的评估更具挑战性，但许多研究表明，这些骨折率的地理差异小于髋部骨折率。国家（或独立关税地区）按大陆或地理区域组织：欧洲（深粉色）; 北美（绿色）; 亚洲（淡蓝色）; 中东（黄色）; 南美洲（紫色）; 大洋洲（深蓝色）;非洲（红色）。Taiwan（中国台湾）和Hong Kong（中国香港）作为中国的独立关税区列入表中。Nat Rev Endocrinol. 2014;10[6]:338–351.与年龄、性别和种族相互作用的另一个关键流行病学因素是体重或体重指数(BMI)。有研究表明，在一个65岁的社区居民队列中，低瘦体重是发生骨折的独立预测因素【J Bone Miner Res. 2016;31:2048–2056】。除了肌肉和骨骼之间明显的机械联系之外，其他因素也是这种联系的重要决定因素，包括分子、遗传和内分泌相互作用【Ann N Y Acad Sci. 2017;1402:5–9.】。一般而言，BMI较高的个体发生髋部和脊柱骨折的风险较低，原因有几个，包括大量脂肪细胞产生大量雌激素，雌激素具有保护作用， 以及在较高BMI患者中的较高填充量，这在跌倒的情况下产生较宽泛的力分布。尽管一些数据表明肥胖个体骨折的风险较高，但大多数研究支持这样一个原则，即较高的BMI对大多数类型的骨折都有保护作用，下肢骨折可能除外。非常重要的是，那些处于低BMI的人髋部骨折的风险特别高，原因有几个，其中之一可能是低BMI可能是虚弱的征兆，尤其是在老年人中【Osteorporos Int. 2014;25:2825–2832.；N Engl J Med. 1995;332:767–773】。其他几个临床风险因素(除BMD、年龄、性别和种族外)一直与骨折风险相关(表3；图5)。其中最重要的是50岁以后的骨折史或母亲(或父亲)的髋部骨折史【Bone. 2004;35:375–382】。其他风险因素，包括吸烟、饮酒过量(每天饮酒超过2杯)、类风湿性关节炎和使用糖皮质激素也与风险有一定关联【Osteorporos Int. 2007;18:1033–1046.】。神经或肌肉功能受损是一个很大的风险因素，可能是因为跌倒的可能性增加。人们也越来越认识到，尽管糖尿病患者的BMI值通常较高，但他们发生骨折的风险较高，且在相同BMD下，这种风险高于非糖尿病患者【JAMA. 2011;305:2184–2192】。令人惊讶的是，最近的一些研究表明，肥胖可能是某些情况下发生骨折的一个风险因素:在MrOS(osteoporotic fractures in men，男性骨质疏松性骨折)研究中，有人认为在相同BMD下，肥胖的老年男性比不肥胖的老年男性风险更高【J Bone Miner Res. 2011;26:496–502】。N Engl J Med. 1995;332:767–773越来越多的人认识到，骨折风险与心脏病风险一样，是多因素的，这些风险因素结合在一起会增加风险【N Engl J Med. 1995;332:767–773；Osteorporos Int. 2007;18:1033–1046】。最近，已开发了风险评估工具，从BMD和风险因素结合起来预测骨折的5年或10年风险。最广泛使用和可用的是FRAX骨折风险评估工具，其中包括表3中的风险因素，并已通过国家或地区的特定版本实施【FRAX. WHO Fracture Risk Assessment Tool.】，用于预测髋部和严重骨质疏松性骨折的风险。还提出了其他风险评估工具，包括纳入不同风险因素或较少的风险因素【Bone Miner Res. 2005;20:1921–1928】。结合这些工具制定了临床治疗指南(稍后讨论；见表3)。对骨质疏松症患病率的估计取决于该疾病的工作定义和适当的诊断标准，并且基于低BMD患病率或骨折发病率【JAMA. 2001;285: 785–795；Arch Osteorporos. 2013;8:136；Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 8th ed. Ames, IA: Wiley-Blackwell; 2013:348–356.】。在DXA被开发和临床应用之后，仅基于BMD的定义变得越来越有可能。1992年，世界卫生组织将BMD的下限设定为比年轻的正常平均值低2.5 SD，以此作为估计骨质疏松症患病率和进行人群比较的工具(见表1)【World Health Organ Tech Rep Ser. 1994;843:1–129】。在针对女性(如骨质疏松性骨折研究，Osteoporotic Fractures，SOF)和男性(MrOs研究)的大型流行病学研究中，特别是在基于人群的样本(如国家健康和营养检查研究，National Health and Nutrition Examination Study ，NHANES)中，使用DXA提供了按BMD对骨质疏松症患者比例的估计【J Bone Miner Res. 1995;10:890–902；J Bone Miner Res. 2006;21:1550–1556；J Bone Miner Res. 1995;10:796–802】。骨质疏松症总体患病率的估计值差异很大，但美国人的这一数字接近4000万【JAMA. 2001;285: 785–795；Lancet. 2002;359:1761–1767】。根据骨折发生率，目前大多数估计表明，美国每年约有30万例髋部骨折，欧洲约有60万例髋部骨折【Arch Osteorporos. 2013;8:136；Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 8th ed. Ames, IA: Wiley-Blackwell; 2013:348–356】。最佳估计是，超过100万名美国绝经后妇女在一年内将发生脊柱骨折【JAMA. 2001;285: 785–795；Lancet. 2002;359:1761–1767】。从个人角度考虑骨折的重要性，一名50岁的白人妇女一生中发生髋部骨折的风险约为15%-20%， 腕关节骨折的终生风险相似，临床脊柱骨折的终生风险约为16%，至少一次骨质疏松性骨折的终生风险约为50%【Am J Public Health. 1990;80:500–501】。男性髋部和脊柱骨折的终生风险约为女性的三分之一，但腕关节骨折的风险低得多。基于骨质疏松性骨折(即椎体压缩骨折、腕关节骨折、髋部骨折或肱骨/胫骨骨折)或低BMD的骨质疏松患病率相结合，估计有超过4000万美国人患有骨质疏松症【National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Dis-eases (NIAMS)】。在全球范围内，每年约有900万例骨折【International Osteoporosis Foundation. Women over 50 will expe-rience osteoporotic fractures, as will men: facts and statistics.】。尽管美国和欧洲的骨折数量可能会增加，但这种增加在发展中国家将更加显著，特别是在亚洲和拉丁美洲，因为这是几个趋势的交汇点，包括人口规模增加、寿命延长(进入骨折高风险年龄)和采用更西方的生活方式(特别是减少日常生活活动)【Osteoporos Int. 2018;29(3):717–722；Osteoporos Int. 2015;26:1929–1937】。这种增加将导致对医疗保健资源的需求随之增加。有趣的是，尽管髋部骨折是费用最高的单个骨折，但其他类型骨折合并的总费用可能比髋部骨折高【Osteoporos Int. 2011;22:47–56】。在过去的25年里，对骨折及其原因的认识有了长足进步，随之而来的是对疾病骨质疏松症的定义。1993年，国际共识发展委员会（international Consensus Development Committee）提出了骨质疏松症的当前定义，即“一种以低骨量和骨组织微结构退化为特征的疾病，导致骨脆性增加，从而增加骨折风险”【Am J Med. 1993;94:646–650.】。该定义反映了当前对低骨量、受损骨质量和骨折风险增加之间联系的理解。虽然髋部、椎体和腕部骨折最常与骨质疏松症相关，但其他骨折的风险也增加。
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