原癌基因人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2),即C-erbB-2基因,定位于染色体17q12-21.32上,编码相对分子质量为185kD的跨膜受体样蛋白。
HER2同其他ERBB家族成员均为具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白,由胞外配体结合区、单链跨膜区及胞内蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。HER2蛋白主要通过与家族中其他成员,包括HER1(EGFR)、HER3和HER4形成异二聚体而与各自的配体结合。HER2蛋白常为异二聚体首选伴侣,且活性常强于其他异二聚体。当HER2与配体结合后,主要通过引起受体二聚化及胞质内酪氨酸激酶区的自身磷酸化,激活酪氨酸激酶的活性。
HER2蛋白介导的信号转导途径主要有RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径、磷脂酰肌醇3羟基激酶(PI3K)/AKT途径、信号转导及转录激活(STAT)途径和磷酸酯酶C(phospholipase C,PLC)通路等。HER2的变异形式包括过表达、突变及扩增。HER2过表达的发生率在乳腺癌中比例最高,在胃癌、结肠癌中阳性率依次降低。
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| 拉帕替尼与卡培他滨联用,适用于HER2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。注意:本品必须是在接受曲妥珠单抗治疗后进展的复发转移的患者使用。尚无数据支持可以在该适应症以外的人群使用 |
| 临床试验和上市后经验中观察到有肝毒性。肝毒性可以为重度,曾有死亡的报告。死亡原因不明 |
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| 1、本品联合卡培他滨,适用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗
2、正在开展一项吡咯替尼联合曲妥珠单抗加多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗加多西他赛治疗HER2阳性的未经过系统治疗的复发/转移性乳腺癌的随机对照研究,以支持在既往未接受过曲妥珠单抗患者的使用 |
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| 1、早期乳腺癌:本品与曲妥珠单抗和化疗联合。用于HER2 阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者(直径>2cm或淋巴结阳性)的新辅助治疗,作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分。用于具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗 2、转移性乳腺癌:帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合,适用于HER2阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者。针对转移性疾病,患者既往未接受过抗HER2治疗或者化疗 |
| 1.左心室功能不全:本品可导致亚临床和临床心力衰竭,表现为LV EF 下降和CHF。治疗前和治疗期间需要评估患者的心脏功能。如果确认发生具有临床意义的左心室功能下降,应停止本品治疗 2.胚胎-胎儿毒性:暴露本品可导致怀胎-胎儿死亡和出生缺陷,应向患者告知这些风险并在用药时采取有效的避孕措施 |
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| 1、早期乳腺癌:赫赛莱单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗 2、晚期乳腺癌:赫赛莱单药适用于接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。患者应具备以下任一情形:既往接受过针对局部晚期或转移性乳腺癌的治疗,或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后6个月内出现疾病复发 |
| 1.接受本品治疗的患者中已出现过肝毒性、肝衰竭及死亡。在开始本品治疗之前以及每次给药之前应监测肝功能,根据需要调整剂量或永久性终止治疗,本品可能会导致左心室射血分数(LVEF)降低。开始治疗前应评估左心率射血分数,根据需要进行监测并暂停给药或终止治疗。 2.怀胎-胎儿毒性:妊娠期间暴露干本品会导致怀胎-胎儿伤害。应告知患者相关风险以及需要采取有效避孕措施 |
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| 上海罗氏制药有限公司/上海复宏汉霖生物制药有限公司 |
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| 1、转移性乳腺癌:本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌:作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌;与紫杉醇或者多西他赛联合,用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者 2、早期乳腺癌:本品适用于HER2阳性的早期乳腺癌:接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗(如果适用)后的单药辅助治疗。多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗。与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗。与化疗联合新辅助治疗,继以辅助治疗,用于局部晚期(包括炎性)或者肿瘤直径>2cm的乳腺癌 3、转移性胃癌:本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠单抗只能用于HER2阳性的转移性胃癌患者,HER2 阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果 |
| 1.心功能不全:曲妥珠单抗会导致亚临床和临床心力衰竭,其发生率和严重程度在曲妥珠单抗合并菌环类抗生毒治疗的患者中最高。 在给予曲妥珠单抗治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估。在临床显著的左心室功能下降转移性乳腺癌患者和辅助治疗患者中,应停止曲妥珠单抗治疗。 2.输注反应:肺部反应曲妥珠单抗会导致严重的致命的输注反应和肺部反应,大多数情况下,症状发生在曲妥珠单抗输注过程中或24小时内,对于发生呼吸不难或临床显著的低血压患者,应当立即停止输注曲妥珠单抗,并对患者进行监控直至症状完全消失。发生过敏、血管性水肿、间质性肺炎或者急性呼吸窘迫综合症的患者应停止输注。 3.怀胎毒性:孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发音不全,骨骼异常和新生儿死亡。向患者提示这些风险以及采取有效的避孕措施的必要性。 |
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| 用于HER2阳性的转移性乳腺癌:与长春瑞滨联合治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌患者 |
| 1.心脏毒性:HER2单抗药物会导致亚临床和临床心大衰竭,其发生率和严重程度在合并菌环类抗生素治疗的患者中最高。在给予本品治疗前以及治疗过程中需对左心率功能进行评估。在临床显著的左心率功能下降的转移性乳腺癌患者中,应停用本品。 2.输注相关反应及肺部反应:抗HER2单抗药物会导致严重的并可能致命的输注相关反应和肺部反应,症状多发生于其输注过程中或24小时内。对于发生呼吸困难或临床显著的低血压患者,应当立即停止输注本品,并对患者进行监控直至症状完全消失。发生过敏、血管性水肿、间质性肺炎或者急性呼吸窘迫综合症的患者应停止输注。 3.胚胎毒性:孕期使用HER2单抗药物会导致羊水减少并继发造成胎儿肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。 |
目前中国正在申请或进行中的针对HER2靶点的酪氨酸蛋白激酶抑制剂(TKI)临床研究近50项,其中已进入Ⅲ期的研究有10余项,包括吡咯替尼、拉帕替尼(GW572016)单药或联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌的临床研究等。在中国进行70的抗HER2TKI的国际多中心临床研究共8项,包括应用来那替尼(Neratinib,HKI272)单药或与其他药物联合治疗乳腺癌或实体瘤的临床研究7项。
现有的Ⅲ期临床研究有,比较曲妥珠单抗类似药(HL02/WBP257)与曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌的有效性Ⅲ期临床研究,帕妥珠单抗注射液(TQB2440)治疗HER2阳性乳腺癌的Ⅲ期临床研究,乳腺癌患者中比较曲妥珠单抗(三星制药,Ontruzant,SB3)和曲妥珠单抗安全性和有效性的Ⅲ期研究以及在中国进行的HER2靶向ADC的国际多中心临床研究为Trastuzumab Deruxtecan治疗在接受内分泌治疗转移性疾病后出现疾病进展的HER2低表达、激素受体阳性的乳腺癌的Ⅲ期临床研究。
----程颖教授审校
HER2是多种实体瘤重要的细胞增殖驱动基因。小分子HER2 TKI与其胞内段胞内激酶区ATP结合位点共价结合,可抑制自身磷酸化,以及下游信号ERK1/2和AKT的活化。目前抗HER2 TKI在早期乳腺癌新辅助及乳腺癌脑转移患者中的应用仍在探索,在胃癌中的疗效也在研究过程中。同时,常用的大分子单抗与小分子TKI的联合使用,有可能为患者带来新的治疗选择。
HER2分子的膜外靶区包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个结构域,与抗HER2小分子TKI不同,抗HER2单抗与HER2分子的细胞外结构域Ⅱ区或Ⅳ区结合,可阻断配体非依赖的HER2:HER3异源二聚体形成,以及阻断配体依赖的HER2:HER3异源二聚体形成。HER2大分子单抗如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等,已是被证实其抗肿瘤效能的经典产品,但是目前国际上研发热点已转移到ADC或特异性双抗方面。
HER2的ADCs以抗体作为载体,通过偶联剂与细胞毒性药物连接,利用抗体特异性地识别靶细胞,投递细胞毒药物靶向抑杀,从而发挥强效抗肿瘤作用。ADC药物的作用机制是当抗体与肿瘤靶点结合后,ADC进入肿瘤细胞,在细胞内裂解释放效应分子,引起肿瘤细胞的死亡或凋亡。于已有超过10项临床研究在进行之中,面临着开发过热的局面。
----程颖教授审校
资料来源:
[1] 《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究述评》
[2] 用药助手,国家医保药品目录,中国患者援助联盟,药品价格315网
编辑:周天苗
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