为急性肾损伤危重患者提供最佳的肾脏替代治疗（上）

翻译：周霞庆  编辑：顾乔

摘要：

危重疾病常常并发急性肾损伤( AKI )。在严重AKI患者中，肾脏替代治疗( renal replacement therapy，RRT )用于纠正代谢功能障碍和容量过负荷等问题，直至肾功能恢复。这篇综述旨在提供关于RRT处方和为危重患者提供了关键方面的更新。最近完成的试验加强了关于几种RRT实践的证据基础，最明显的是RRT开始的时间和持续治疗的抗凝。但仍然需要更好的证据来阐明治疗的几个方面，包括超滤的最佳目标以及RRT撤离和中止的有效策略。

关键词：急性肾损伤，肾脏替代治疗，重症监护病房，临床试验

介绍

急性肾损伤( acute kidney injury，AKI )是危重症患者常见的并发症，接受体外肾脏替代治疗( RRT )的AKI患者占绝大多数。因此，在重症监护病房( ICU )的临床医生有义务对何时行RRT有一个深入的了解，并了解其处方的细微差别。本文将对AKI危重患者RRT的处方和提供相关的关键因素进行最新综述。在可能的情况下，重点将是自上次在重症监护医学中审查这一专题以来出现的知识。

启动RRT的时间

在AKI的设置中，RRT治疗最具有争议和临床不确定性的一个方面是患者的选择和启动的最佳情况。假设RRT符合治疗的总体目标，对于容易被RRT (例如，难治性高钾血症、代谢性酸中毒或容量超负荷)控制的AKI相关并发症的患者，启动RRT的决定是明确的。然而，当严重的AKI不受这种紧迫性的影响时，RRT的作用就不那么清楚了。2016年发表的两项临床试验提供了关于这个问题的新知识，但有不同的答案。早期透析与延迟透析在重症监护病房试验( IDEAL-ICU )中招募了488名与脓毒性休克相关的严重AKI患者，并且没有启动RRT的紧急指征。与延迟48小时启动RRT相比，早期启动RRT的战略并没有降低90天的死亡率，也没有影响其他重要的临床结果。

多国标准对比加速肾替代治疗急性肾损伤试验( STARRT-AKI )招募了3019名参与者，以测试在AKI 2-3期且无紧急RRT指征的危重患者中，立即启动RRT是否能改善患者的预后。STARRT-AKI还要求临床医生排除他们缺乏临床等同的患者。实际上，这意味着，如果临床医生强烈认为立即进行RRT是强制的，或者肾脏即将恢复，因此推迟RRT是必要的，这可能会引发患者被排除在外。加速策略要求在达到完全资格后12小时内启动RRT。在标准策略中，除非出现紧急指征(即严重的AKI并发症，包括高钾血症、代谢性酸中毒和由于容量超负荷引起的严重缺氧)，或者如果AKI在随机分组后72小时持续，否则不考虑RRT。接受加速策略的RRT患者从符合资格标准开始接受RRT的中位数为6 h，而接受标准策略的患者从符合资格标准开始接受RRT的中位数为31 h；标准策略中38 %的患者未接受RRT主要是由于肾功能恢复。关于90天全因死亡率的主要结果，加速策略没有任何优势；然而，从随机化开始的90天，分配到加速策略的患者经历了更高的持续RRT依赖的可能性。表1提供了近期临床试验的详细总结，比较了早期与延迟RRT启动策略（详见Table 1）。

生物标志物在预测RRT启动中的潜在作用

在AKIKI、IDEAL-ICU和STARRT-AKI试验的延迟组中，即使是最严重的AKI患者，其肾脏自发恢复的频率也相对较高。理想情况下，所有纳入这些试验的患者实际上肯定会进展到RRT，并通过各种容易获得的工具来增强预后。

新的AKI生物标志物具有预测AKI进程的理论潜力，特别是预测持续严重AKI的可能性和接受R RT的可能性。

对包括13种不同生物标记物和15000多名患者在内的63项研究进行的荟萃分析得出结论，一些生物标记物对患有AKI的重症患者的未来RRT启动有合理的预测，但证据的强度不足以指导常规临床实践中的决策。尿和血中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白( NGAL )的受试者工作曲线下面积( AUROC )分别为0.720 ( 95 %置信区间(CI )) 0.638 ~ 0.803和0.755 ( 0.706 ~ 0.803 )，血肌酐和胱抑素C的AUROC分别为0.764 ( 0.732 ~ 0.796 )和0.768 ( 0.729 ~ 0.807 )。尿液生物标志物白细胞介素( IL)-18、胱抑素C、金属蛋白酶组织抑制剂-2 (TIMP-2 )和胰岛素样生长因子结合蛋白7 ( IGFBP7 )的合并AUROC分别为0.668 ( 0.606~0.729 )、0.722 ( 0.575~0.868 )和0.857 (0.789 ~ 0.925)。一些限制因素是关于最佳截断值的不确定性、对单一测量的依赖、测量时间的差异以及潜在并发症的混淆。此外，一些研究并未显示出比临床模型更好的预测性能。

最近的一项研究证实，尿C-C基序趋化因子配体14(CCL14)是一种晚期AKI患者的有希望的预后标志物。在331例AKI 2或3期患者中，CCL14预测发生持续性严重AKI，定义为3期AKI持续72 h或达到3期AKI后接受RRT或死亡，受试者工作曲线下面积为0.83 ( 95 % CI 0.78-0.87)。较高的CCL14浓度也与90天内RRT启动或死亡的复合终点风险增加相关。这些发现在另一个队列中得到了外部验证。在最近的荟萃分析中，对固定剂量呋塞米的反应，也被称为呋塞米压力测试( FST )，在预测AKI患者未来接受RRT时，表现出与CCL14相似的性能特征。虽然CCL14和FST在指导临床决策方面的确切作用仍有待确定，但它们有望成为新的工具，可纳入未来的RCT，通过使更有可能经历不利结果的患者丰富试验队列，测试RRT启动策略(以及AKI患者的其他候选治疗方法)。

RRT模式选择

ICU常用的体外RRT方法包括间歇性血液透析( IHD )、连续性RRT ( CRRT )和各种混合疗法，广泛归类为持续低效透析( SLED )。SLED通常使用常规透析机进行。SLED的递送没有统一的方法，不同中心的SLED在治疗时间和频率、血液流速、透析液流速、滤器大小和特性以及溶质清除方式等方面存在差异。急性腹膜透析( PD )也用于一些ICU中。虽然2002年的一项单中心试验( N=70 )发现与CRRT相比，PD治疗的脓毒症AKI患者的死亡率增加，但最近的证据表明，PD治疗的重症AKI患者与CRRT或IHD治疗的患者具有相似的存活率。表2总结了ICU中使用的不同RRT模式的特点（详见Table 2）。

没有明确的证据表明，任何特定的RRT莫斯对AKI危重患者的生存和肾功能恢复有好处。因此，RRT模式应继续被认为是补充疗法，根据患者的具体情况，并根据当地的资源、专长和培训来选择模式。支持CRRT优于IHD的一个核心论点是，在血流动力学不稳定的患者中，它提供了更低的超滤率和更低的渗透转移率，理论上降低了与RRT相关的血流动力学不稳定 ( HIRRT )的可能性。对于启动RRT的患者，颅内压升高或暴发性肝衰竭，IHD导致的快速渗透转移会加重脑水肿，并进一步增加颅内压，使CRRT在这些环境中成为一个潜在的安全选择。当严重液体超负荷或持续高液体摄入的患者需要大量超滤时，CRRT也可能是首选。应该指出的是，本地可用性总是会影响RRT模式的选择。例如，在某些医院，IHD可能是唯一可用的模式，因此即使对血流动力学不稳定的患者也是如此。在某些情况下，即使在血流动力学受损的患者中，常规IHD也可能受到青睐。这在需要快速清除时尤其重要，例如在严重高钾血症或可透析的毒素中毒的情况下。间歇模式如IHD和SLED可能在患者准备好进行活动时更受欢迎，这可以通过减少接受RRT的时间来促进。

最近的肾脏疾病：改善全球结果(KDIGO)关于急性肾脏损伤的争议会议表明，一旦血管升压支持已经停止，颅内高压得到缓解，液体平衡得到控制，就可以考虑从CRRT转向间歇模式。这种方法的目的是最大限度地减少患者过渡到间歇性RRT后透析中低血压及其不良后遗症的风险。在加拿大的一项单中心研究中，从CRRT过渡到初始间歇性RRT治疗中，50%的患者并发传统透析中的低血压。

与RRT相关的血流动力学不稳定

不同的RRT模式对HIRRT的相对影响及其后果尚未得到很好的确定。据报道，在ICU (即10 - 70 %的IHD治疗; 19-43 %的CRRT治疗)中使用的所有体外RRT模式中，HIRRT通常发生在重症患者中。HIRRT与死亡率增加有关，并可能破坏肾脏修复，阻碍肾脏恢复。

低血容量和随后由于超滤和快速渗透压变化导致的前负荷减少是HIRRT的主要机制。独立于超滤而发生的心肌顿抑在门诊HD人群中很常见，最近也被证明在IHD和CRRT的AKI患者中也发生这种情况。2018年对减轻危重患者HIRRT干预措施的系统回顾发现，一些证据支持对接受间歇性RRT治疗的患者使用低透析液温度和较高透析液钠浓度或钠分布。两项小规模试验显示了预先给予高渗的白蛋白对IHD和SLED患者的血流动力学益处。现在需要足够的试验来确定减轻HIRRT的干预措施的有效性。表3报告了在体外RRT的各种模式中减轻HIRRT的潜在干预措施（详见Table 3）。

溶质清除模式

体外溶质清除可以通过弥散(透析)、对流(过滤)、吸附或它们的某种组合来实现。弥散清除率与血液和透析液之间的浓度梯度成正比，与物质的分子大小成反比。相比之下，对流清除是通过水的运动来实现的，它将分子拖到血液滤过膜上，只要它们不超过毛孔的大小或明显的蛋白质结合。吸附是指分子与固体介质的结合，以达到从血液中清除的目的。

与弥散相比，对流能够清除中等分子量的尿毒症毒素，如β2 -微球蛋白，在终末期肾病中积累和介导并发症。尽管这些分子可能影响先天免疫系统，但其与在AKI中的积累有关的病理生理学意义尚不清楚。除了清除AKI造成的累积物质外，体外清除已成为一种策略，通过调节炎症反应或通过消除有害产物如细菌内毒素来减轻急性疾病的严重程度。然而，关于高容量血液滤过( > 35mL/Kg/h)显著降低炎症介质循环水平的能力存在矛盾的数据。虽然一些试验报告使用血液过滤降低了对血管加压药的需求，但尚不清楚这是通过免疫调节介导的，还是通过高容量置换液的热效应介导的。尽管在有限的证据体内，可用的试验没有显示出与血液透析相比，使用血液滤过，无论是以连续或间歇性RRT的形式患者结果的显著差异。

对于接受CRRT的AKI患者，可以将吸附与扩散和对流相结合。CRRT血液滤器已被开发出来，其配备的膜具有优先吸附细胞因子和内毒素(Oxiris、Baxter、Deerfield、IL)的吸附特性。尽管没有充分动力的试验关注患者的结果，但探索性试验表明细胞因子和内毒素水平的降低类似于使用独立药盒所达到的水平。总体而言，专用吸附设备以及具有吸附特性的改进型CRRT过滤器的证据仍然很少。

肾脏替代治疗的强度

VA - NIH ATN和RENAL试验证明，与低强度清除相比，强化小溶质清除的非优越性。在这些试验的低强度指导下，20-25 mL/kg/h的治疗剂量已成为CRRT的治疗标准。对于接受间歇模式的患者，以隔日Kt/V ( K代表透析器尿素清除率,为透析持续时间, V为尿素分布容积) > 1.2为标准。尚不清楚这些推荐剂量是否是RRT剂量的最佳设定点。较低强度的RRT，从治疗开始或达到代谢控制后，也可产生类似可接受的结果。此外，急性RRT设置的充分性远远超出了尿素清除的范围，还反映在其他方面，包括实现电解质和酸碱平衡。

（未完待续）