 “衰老的自由基理论”是老龄化领域的基石——大卫·辛克莱 如果要撰写一本有关衰老生物学领域的编年史，“衰老自由基理论”的提出者和发展人——Denham Harman的名字一定将位列页首。自由基理论认为，细胞正常代谢过程中产生自由基会引发并加速衰老进程[1]。  图：Denham Harman 正是这个已得到广泛认可的简单理论，在推广初期就备受质疑，几乎没有得到过相关机构的支持，导致Harman一直深陷资金短缺的困境，还多次与诺奖失之交臂。但本着对自己提出的理论的信赖，Harman咬牙“砸锅卖铁”数十载，终于成功证明了自由基理论的科学性，并在学界受到大量追捧。 此外，派派还了解到，Harman在晚年间开始并持续服用了数十年的硫辛酸，不知这类抗氧化剂是否又是他活到98岁高龄的秘密？不妨随派派一同走进Harman的传奇一生。  自由基在细胞和组织中的破坏性作用导致衰老和疾病的发生——Denham Harman No.1 自由基理论的雏形 1954,刚刚从斯坦福大学医学院获得博士学位的Harman，顺利进入加利福尼亚州唐纳医学物理实验室成为一名研究助理。  图：Denham Harman在唐纳医学物理实验室做实验 同年，广岛和长崎引爆的两颗原子弹，开始让人们注重原子武器对寿命的后续影响。Harman也在对实验动物的辐射研究中，找到了电离辐射对人体最致命的元素，就是辐射产生的大量自由基，并且还发现辐射所导致的症状竟与衰老过程中出现的病状有许多共同之处[1]。 正是在这样的时代背景和研究科学的交织冲击下，在1954年11月上旬的一天早上，“自由基”一词突然闪过坐在办公桌前的Harman的脑海：“自由基正是致衰的元凶”。自此，Harman向世界宣告出这个“一时兴起”的自由基老化理论。 No.2 自由基理论的1.0版本 当时提出的衰老自由基理论认为，在生物体的整个生命周期中，细胞新陈代谢产生的稳态羟基自由基，以及细胞中含铜和铁的酶产生的自由基，都是致衰的主要因素[2]。  图：自由基理论在提出之时认为的致衰途径 然而这个基于生物化学的概念性理论，却将Harman推向了时代的风口浪尖。  这是个好想法，但太简单了，无法解释复杂的衰老过程。 No.1 逆行于质疑 直到1954年12月，距自由基理论提出已一月有余，外界还在不断出现质疑或嘲笑的声音，认为它是一个没有得到实验数据支持的简单空想理论。好在，Harman有幸得到其导师提供的实验设备和资金支持，才得以陆续开展自由基对癌症、老年性相关疾病和寿命的研究。 1957年，Harman为证明辐射产生的自由基会导致衰老，对辐射后的小鼠进行抗氧化剂的的饲喂，成功将小鼠寿命延长了20%，说明自由基与衰老之间确实存在相关联系[3]。同年，Harman发表在柳叶刀的另一篇文章表明，自由基反应抑制剂可以降低小鼠体内的免疫反应[4]，进一步证明自由基对免疫衰老的靶向破坏作用。 No.2 衰老理论派系的龙争虎斗，自由基理论终获全胜，概念再度刷新 然而，就在自由基理论好不容易得到些微学界的认可之时，1959年，一个凌驾并对立于它的“衰老的体细胞突变理论”却横空出世。之后十年，自由基理论再次跌入“一个废弃的过去理论”的耻笑中，Harman也不幸花光最后一份研究经费，只能在各种抗衰协会间不断游说，利用获得的微薄资助苦苦支撑对自由基理论的研究。 但体细胞突破理论并没有嘚瑟多久，1974年，一篇有关DNA的机制文章将其所推翻。Harman趁学说动荡之时，顺势发表最新力作，揭示了具有产能功能的线粒体就是自由基的主要来源[5]，将自由基理论再次带回大众视野，并有效提高它在学界的传播度。  图：衰老的“线粒体”理论（时光派翻译） Harman的“线粒体理论”再度更新对自由基理论的定义：线粒体进行呼吸作用时产生并累积的活性氧自由基（ROS），会对DNA、脂质和蛋白质等生物大分子造成非特异性损伤，最终诱导细胞衰老，减少健康寿命[1]。 No.3 终以为守得云开见“诺奖”明，却发现人间正道是沧桑 自1970年起，Harman在他发表的文章中又陆续表明： ● 抗氧化剂饮食的摄入可分别显著增加雌性和雄性小鼠的寿命（1979）[6] ● 抗氧化剂对各种由自由基引发的疾病具有显著疗效（1980）[7] 并开展多项抗氧化饮食研究，充分证实了自由基确实会促进老龄化相关疾病的产生，并加速衰老相关进程。  就在Harman获得颇丰研究成果之际，还有幸得到了诺贝尔医学奖获得者Peter Brian Medawar博士的赏识，并筹备推举Harman做下届诺奖得主。多年努力终将迎来曙光，就在只手可触的诺奖前，Harman却受到命运的无情捉弄，Peter博士竟不幸在提交推举信的前夕突发中风，不久便撒手人寰，Harman的第一次诺奖之路就此断绝。 在而后的数十年间，Harman在衰老生物学界的认可和推崇下，又连续3次受到诺奖的提名，但幸运女神似乎已然走远，这3次提名均未能让Harman如愿夺得桂冠。数次失之交臂的诺奖，为Harman的跌宕一生又描绘出数笔残缺。  No.1 90年代初期，衰老生物学界的地位开始确立 至1990年，发展了近40年的自由基理论在实验数据中得到反复证实，终于迎来了大规模认可，Harman在学界的尖端地位逐渐确立。 在这过程中，自由基理论的核心内容也开始认定为：（1）衰老是由自由基对细胞成分的有害进攻造成的；（2）衰老的自由基理论，其实质就是衰老的氧自由基理论；（3）维持体内适当水平的抗氧化剂和自由基清除剂水平可以延长寿命和推迟衰老[1]。  图：《衰老的自由基理论：历史》一书，书中对自由基理论进行了深入解读 No.2 懂得衰老，更要懂得干预 Harman认为，自由基所造成的毒性效应并不可怕，可怕的是后续引发的衰老表象。而我们又如何控制自由基的含量从而延缓衰老进程呢？ ● Harman通过亲身口服数十年硫辛酸，并进行大量临床统计后发现，硫辛酸等抗氧化剂可通过血脑屏障作用，限制血液中的神经毒素物质和炎性因子等进入大脑系统，从而预防或治疗神经性疾病[1]。 ● 此外，长期改善营养结构、运动方式等生活状态，也可减轻自由基引起的内源性衰老变化[1]。  然而，在迈入2000年后，Harman却认为学界和商界的勾结导致衰老相关研究进展缓慢，令他感到无比失望。对此他提倡，本世纪的抗衰研究就应该着力于开发干预药物，也希望业内学者可以继续加强这方面的研究。 时光派点评 2014年11月25日，Harman于奥马哈的湖畔医院撒手人寰，享年98岁。 或许，正是他服用数十年的α-硫辛酸，推动并成就他这一生精彩又漫长的“长寿”路。 硫辛酸，也是时光派一直以来大力科普和推荐的抗衰补剂，跟随时光派一起服用R-硫辛酸，实现大家的百岁之梦，点击下方蓝字进行深度了解。 这颗衰老生物学领域的传奇之星的滑落，并没有拉下自由基理论的帷幕，反而为后续进行衰老相关研究的学者埋下了一颗名为“自由基”的种子。在目前的最新研究中，我们也都能看到自由基理论的名字。1954年的“灵光一闪”如同蝴蝶飞舞了翅膀，在日后的衰老研究领域引起了长达数十年的学术海啸。 我们将永远铭记Harman老先生对衰老生物学界做出的杰出贡献，愿今后自由基理论能够继续助力抗衰相关干预研究，一同砥砺前行。 “我们不是必须随着时间流逝而变老。”真正的抗衰爱好者，会选择科学、理性的抗衰方式。 为了更清晰地展示TimeCure的业务理念，帮助更多朋友科学抗衰，我们将在10月14日晚20点进行TimeCure直播解说，欢迎预约。 点击下方图片 了解更多TimeCure衰老干预服务详情 —— TIMEPIE —— 参考文献 [1] Harman D. (2009). About 'Origin and evolution of the free radical theory of aging: a brief personal history, 1954-2009'. Biogerontology, 10(6), 783. https:///10.1007/s10522-009-9253-z [2] HARMAN D. (1956). Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. Journal of gerontology, 11(3), 298–300. https:///10.1093/geronj/11.3.298 [3] Harman D. (1994). Free-radical theory of aging. Increasing the functional life span. Annals of the New York Academy of Sciences, 717, 1–15. https:///10.1111/j.1749-6632.1994.tb12069.x [4] Harman, D., Heidrick, M. L., & Eddy, D. E. (1977). Free radical theory of aging: effect of free-radical-reaction inhibitors on the immune response. Journal of the American Geriatrics Society, 25(9), 400–407. https:///10.1111/j.1532-5415.1977.tb00674.x [5] Harman D. (1972). The biologic clock: the mitochondria?. Journal of the American Geriatrics Society, 20(4), 145–147. https:///10.1111/j.1532-5415.1972.tb00787.x [6] Harman, D., Eddy, D. E., & Noffsinger, J. (1976). Free radical theory of aging: inhibition of amyloidosis in mice by antioxidants; possible mechanism. Journal of the American Geriatrics Society, 24(5), 203–210. https:///10.1111/j.1532-5415.1976.tb06780.x [7] Harman D. (1980). Secondary amyloidosis and antioxidants. Lancet (London, England), 2(8194), 593. https:///10.1016/s0140-6736(80)92028-0 |
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