【原】专家论坛｜王宪波：肝性脑病的中西医结合诊疗进展与展望

临床肝胆病杂志 2022-10-11 发布于吉林

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肝性脑病(HE)是肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流引起的，以代谢紊乱为基础的神经精神异常综合征，是肝硬化患者发病和死亡的重要原因之一^[1]。越来越多的研究^[2-4]表明，中西医结合诊疗在改善HE临床症状和提高生活质量方面有一定的优势。本文介绍了HE的诊断和治疗进展，探讨中西医结合治疗的临床疗效，以期为该类患者的临床治疗和管理提供借鉴。

1HE是终末期肝病重要的临床问题

HE表现为广泛的神经精神异常，从亚临床改变(轻微认知障碍)到明显的定向力障碍，行为异常和昏迷，严重影响患者生活质量，增加了死亡风险^[5]。轻微肝性脑病(MHE)和West Haven分类0、Ⅰ级HE统称为隐匿性肝性脑病(CHE)，West Haven分类Ⅱ~Ⅳ级HE属于显性肝性脑病(OHE)。在确诊失代偿性肝硬化时，有20%~53%的患者存在CHE，16%~21%的患者存在OHE，27%~50%的患者经颈静脉肝内门体分流术后发生OHE^[6-7]。

CHE患者1年内发生OHE的风险为33%，既往发生过OHE的患者1年内复发的风险为42%^[8]。即使MHE无明显临床症状和体征，仍与病死率独立相关^[8]。因此，早期识别、及时诊断和个性化治疗是降低HE病死率、改善预后的关键。

2HE定义、病理生理及诊断

2.1 定义

19世纪90年代，HE的概念由Pavlov和Nencki提出。美国肝病学会(AASLD)和欧洲肝病学会(EASL)联合实践指南^[1]将HE定义为“由肝功能不全和/或门体分流引起的脑功能障碍；表现为广泛的神经或精神异常，从亚临床改变到昏迷”。2017年，国际肝性脑病和氮代谢学会(ISHEN)引用了AASLD/EASL实践指南中HE的定义。

2.2 病理生理

HE的病理生理机制复杂，至今尚未完全阐明，目前仍以氨中毒学说为核心。肝细胞功能障碍，代谢能力降低，同时门-体循环分流，导致氨等有毒物质进入体循环。氨与谷氨酸代谢形成谷氨酰胺，促进活性氧类的形成，加重全身炎症，导致星形胶质细胞变性、肿胀和脑水肿，引发神经功能障碍^[9]。释放入循环的促炎细胞因子如TNFα、IL-1β、IL-6和高氨血症发挥协同作用，促进脑水肿的发展。循环中TNFα升高与OHE的分级密切相关^[10]。另外，芳香族氨基酸、锰、γ-氨基丁酸/苯二氮复合受体和肠道微生物等也参与了HE的发病^[11-12]。

2.3 诊断

HE的表现通常是非特异性的，仔细询问病史、临床症状和体格检查是诊断的基础。应评估是否存在其他原因引起的脑病，如糖尿病、尿毒症、低钠血症等。脑成像(CT和MRI)可以帮助排除其他颅内病变。

《肝硬化肝性脑病诊疗指南》^[2]推荐神经心理学测试作为CHE筛查和早期诊断的重要方法。传统纸-笔神经心理学测试、Stroop、临界闪烁频率、扫描测试和动物命名测试等已用于CHE的研究^[2]。由于缺乏诊断的金标准，早期HE的诊断仍面临一些复杂问题。ISHEN不鼓励联合使用两种或两种以上的检查以确定CHE的诊断。因为这种方法虽然理论上可以提高诊断的准确性，但也降低了HE的流行率，且没有改善预测的作用^[13]。

目前缺乏诊断OHE金标准的生物标志物。血氨水平受多种因素影响，单独的血氨水平升高，不伴随临床HE症状或体征时，不能作为临床治疗的指征^[13]。

3HE的预防和营养问题

3.1 预防

包括一级预防和二级预防，降低高危人群发生HE的风险，改善生存质量，提高生存率。发生HE的高危人群包括：感染、上消化道出血、既往发生过OHE的患者^[2]。对OHE的高危人群应予乳果糖、拉克替醇等预防性治疗。预防第二次OHE发作后的复发，推荐乳果糖与利福昔明联合应用^[10]。

我国HE管理指南^[2]推荐，加强健康教育和营养支持以降低复发风险；此外，指南提出扶正化瘀胶囊(片)、复方鳖甲软肝片和安络化纤丸具有健脾养肝、活血化瘀等功效，能够改善肝功能、抗肝纤维化、降低门静脉高压，有助于预防肝硬化相关的HE。北京地坛医院研究^[14]证实，MHE增加了非酒精性肝硬化患者再次入院的风险(HR=5.805，95%CI：3.007~11.206，P＜0.001)，而口服复方鳖甲软肝片可降低再入院的风险(HR=0.318，95%CI：0.151~0.670，P=0.003)。

3.2 HE与营养问题

营养不良和肌肉萎缩与肝硬化预后不良有关^[15]，是HE发生的独立危险因素。高氨血症通过直接肌肉毒性，上调肌肉生长抑制素，损害蛋白质的合成，导致骨骼肌减少。营养摄入不足也会进一步导致肌肉损伤^[16]。鉴于营养不良、肌肉萎缩与HE的关系，在治疗HE患者时应更加重视营养评估和实用的膳食指导^[17]。一项为期6个月的随机试验^[18]显示，基于指南进行蛋白质干预可以改善神经认知测试和OHE的发生。另外一项研究^[19]表明，营养咨询与减少再入院有关。肝硬化患者，特别是HE患者，应该进行营养干预，以减少并发症，提高生存质量。

4中西医结合诊疗HE

4.1 中医病机及分型

根据HE主要临床症状和体征，本病属于中医学“黄疸” “神昏”“肝厥”的范畴。《素问·热论篇》记载“肝热病者，小便先黄，腹痛、多卧、身热；热争则狂言及惊，胁满痛，手足躁，不得安卧”。多数学者认为病位主要在心、脑，与肝、肾密切相关，肝肾亏虚，精血不足，加之感受湿热疫毒之邪，导致热毒炽盛，痰浊内生，腑气不通，闭阻清窍发而为病^[20-21]。治疗应以豁痰开窍、解毒化湿、通腑泻浊、益气扶正为主。

由于各医家对HE的病因病机理解不同，临床中医证型也分为多种。主要证型^[21-24]包括：(1)痰(热)蒙(心)窍证；(2)热毒炽盛、热扰神明证；(3)肝肾阴虚证；(4)脾肾阳虚证；(5)阴阳俱脱证。本病初期湿热郁结，湿热交困，热因湿阻，则阳气受损^[25]。北京地坛医院对MHE证候规律研究^[26]发现，肝肾阴虚证和瘀血阻络证为主要证候。

4.2 中药灌肠治疗

根据对HE肠源性内毒素学说、氨中毒学说及“肝-肠-脑轴”的整体认识，临床上常采用“通腑开窍”的治疗方法。本课题组提出上病下治、从肠论治的观点，创立了复方大黄煎剂(大黄60 g，乌梅30 g，芒硝20 g)。本法属“急则治标”，取其清热泄毒、釜底抽薪之意。临床研究^[27]证实了复方大黄煎剂可降低血氨和胆红素水平，减轻内毒素症，治疗Ⅱ~Ⅲ级HE取得了良好效果。另有研究^[28-29]将安宫牛黄丸联合食醋保留灌肠，发现可提高治疗有效率，缩短患者苏醒时间，改善认知功能，降低血氨和肝功能水平，安全性良好。

4.3 中药汤剂联合西医治疗

有学者^[30]在常规保肝及对症支持治疗的基础上，予HE患者新清开方(制大黄、广郁金、败酱草、生白术等)口服治疗，疗程30 d，结果显示新清开方能提高HE患者的认知能力，改善肝功能、内毒素、血氨水平，提高双歧杆菌、乳酸杆菌水平，降低粪肠球菌、大肠埃希菌比例。卢红治等^[31]通过随机分组的方法将患者分为对照组(单独乳果糖治疗)39例、研究组(柴胡加龙骨牡蛎汤联合乳果糖治疗)39例，治疗1个月，结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤联合乳果糖治疗HE效果确切，改善中医证候评分，降低血氨水平，提高患者生活质量。另外一项随机临床研究^[32]表明，通腑降浊汤联合乳果糖治疗热扰心神型HE患者，可改善患者临床症状，降低炎症因子水平，促进肠黏膜屏障功能恢复，改善肝功能和凝血功能，促进病情好转。证实了以“通腑护肝、开窍醒脑、解毒利湿”为治疗原则的中西医结合方案对HE患者的安全性和有效性。

4.4 中成药和颗粒剂联合西医治疗

一项Meta分析^[33]纳入11项研究，证实了醒脑静联合门冬氨酸鸟氨酸能够显著提高临床有效率，降低HE患者的血氨水平，改善肝功能和认知功能，缩短昏迷时间。张锋利等^[34]将38例HE患者予清开灵联合门冬氨酸鸟氨酸治疗，结果证实联合治疗可控制临床症状，降低血氨，保护脑组织，改善大脑功能，促进患者清醒，降低病死率。

安宫牛黄丸、紫雪丹等中成药，具有护肝解毒、开窍醒神功效，在治疗HE方面发挥优势。有学者^[35]对HE患者进行观察，在常规西药治疗的基础上联合安宫牛黄丸，结果显示观察组总有效率显著高于对照组(87.50% vs 70.00%，P＜0.05)，在促进肝功能好转、改善昏迷症状、提高生存质量方面效果较好。一项关于西药联合安宫牛黄丸治疗HE的随机对照试验的系统评价^[36]证实，安宫牛黄丸联合西药治疗HE能明显提高总有效率，降低转氨酶、胆红素、血氨水平，安全性好。临床研究^[37]表明，石军颗粒(石菖蒲、大黄、败酱草)联合常规西医治疗肝硬化引起的MHE、HE Ⅰ~Ⅱ期患者，可以明显改善肝功能、血清氨基酸水平、血氨水平。

HE病机复杂，虚实夹杂，各脏腑之间相互联系，相互影响。中药给药方式多样，包括口服汤剂、中药保留灌肠、中药提取物制剂等。中医药应尽早干预，促进氨等有毒物质的排泄，抑制肠道细菌生长，减少高血氨症对机体的损害。根据不同病机、疾病分期、病情严重程度，辨病与辨证相结合，综合判断，整体治疗。在治疗过程中，注意扶正和解毒相结合，如过度泻下则伤及正气，不利于病情恢复。在临床诊疗过程中，应规范应用中医药，为患者提供个性化治疗以提高疗效。

5问题与挑战

HE是肝硬化不良预后的主要危险因素，目前HE诊断和治疗方面仍存在许多不足。(1)早期准确有效地识别CHE可能会影响发病率和病死率，如何方便快速地应用血清生物标志物、新神经心理学测试方法诊断CHE仍需要进一步探究；(2)随着影像学技术的进步，需要进一步开发基于影像学的方法及神经影像组学生物标志物，为HE患者提供个性化的预防和治疗方法；(3)去除诱因、降氨、营养支持等传统的治疗效果值得肯定，一些新型疗法如粪菌移植、活性炭微球、工程化细菌等尚需更多临床试验评估疗效；(4)既往关于中医或中西医结合治疗HE的研究样本量小，各医家对HE辨证分型有不同见解，尚未取得专家共识；(5)中西医结合治疗HE的疗效值得肯定，但大部分属于经验用药，治疗上缺乏统一、规范化标准，需要开展大规模、多中心的临床研究，以规范中医诊疗方案。

6结语

为预防HE的发生，减少HE相关住院，临床医生需要重视对患者的健康教育，加强营养支持治疗，肝硬化患者平时可服用抗纤维化中成药改善肝功能，降低门静脉高压。在优化HE诊断、预防、治疗等方面仍存在尚未解决的问题，未来需要更大规模的多中心研究，全面认识HE的中医病因病机，明确中西医结合治疗HE的疗效，形成中医诊疗方案，从而更好地指导临床实践，提高患者生存率。