恶性周围神经鞘瘤案例及文献学习分享

付刚8bid499jz5 2022-10-12 发布于河南

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恶性周围神经鞘肿瘤(MPNST)是软组织肿瘤，显示分化神经鞘细胞。它们可以偶发或作为1型神经纤维瘤病(NF1) (Von Recklinghausen病)的一部分出现，也可以起源于周围神经或先前存在的良性神经鞘肿瘤(最常见的是神经纤维瘤)。MPNST表现为分化，通常为间充质细胞，特别是骨骼肌(恶性蝾螈瘤MTT)，但向上皮细胞分化是罕见的。在MPNST中发现横纹肌肉瘤和腺样分化仍然非常罕见。

图1所示。恶性周围神经鞘肿瘤。恶性梭形细胞具有明显的多形性和束状结构
(苏木精-伊红，原放大倍数100)。Figure 1. Malignant peripheral nerve sheath tumor. Malignant spindle cells with marked pleomorphism and fasciculated architecture are seen

图2.恶性周围神经鞘肿瘤伴横纹肌肉瘤分化的中倍镜。在典型的恶性周围神经鞘肿瘤背景中，发现了具有嗜酸性细胞质与横纹肌样分化相一致的圆形细胞。

图3所示Myo D1是骨骼肌早期表达的核转录调节蛋白，其核免疫组化染色阳性，见于恶性周围神经鞘肿瘤的横纹肌母细胞(原放大倍数200)。

Malignant triton tumor with desmin (cytoplasmic) and myogenin (nuclear). Terrible form of malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST).

具有结蛋白desmin（细胞质）和myogenin肌细胞生成素（核）的恶性海卫一肿瘤。恶性外周神经鞘瘤（MPNST）的表现形式。

desmin表达区域

myogenin表达区域

罕见：具有腺分化恶性蝾螈瘤

Beautiful and rare: Triton Tumor with glandular differentiation文献：(https://pubmed.ncbi.nlm./25911565/)

恶性周边神经腱鞘瘤是组织学上变异性最大的软组织肿瘤之一，谨慎使用免疫组织化学对正确诊断至关重要。束状梭形细胞生长模式可能与平滑肌肉瘤、纤维肉瘤或单相滑膜肉瘤混淆。此外，必须区分低级别 MPNST 与神经纤维瘤和细胞神经鞘瘤。平滑肌肉瘤可以通过钝端“雪茄形”细胞核的存在和平滑肌肌动蛋白的阳性免疫组化染色来鉴别。纤维肉瘤在苏木精-伊红染色切片上可能与 MPNST 几乎相同，尽管 S100和 Leu-7阴性应有助于与 MPNST 区分。

无论是纤维肉瘤和单相滑膜肉瘤有一个更加统一的细胞排列。单相滑膜肉瘤中上皮膜抗原阳性率为50% ，单相滑膜肉瘤中细胞角蛋白也常为阳性。除非存在腺分化区，MPNSTs 应为EMA和CK阴性。S100在单相滑膜肉瘤中的阳性率高达25% 。因此，在鉴别 MPNST 与这些肿瘤时应该谨慎使用这种标记物。另一个值得讨论的诊断因素是黑色素瘤。S100强烈的弥漫性染色，HMB-45等黑色素瘤标记物阳性，高度多形性(通常) ，以及细胞核假包涵体应该可以避免误诊。

正如前面提到的，区分神经纤维瘤，细胞神经鞘瘤，和低级别 MPNST 是一个困难的，并且没有坚定的标准。一些作者建议采用三层系统，从良性到恶性，包括神经纤维瘤、具有非典型特征的神经纤维瘤和产生于神经纤维瘤的低级别 MPNST。提示低度有丝分裂活性和广泛性核不典型是区分低级别 MPNST 与具有非典型特征的神经纤维瘤的主要因素。其他作者，同时也提倡将传统神经纤维瘤与非典型神经纤维瘤和低级别 MPNST 区分开来，认为细胞拥挤、深染和核扩大是诊断低级别 MPNST 的最低标准，仅有有丝分裂活性不足以作为诊断的证据。细胞神经鞘瘤强烈且弥漫性 S100阳性，区别于只有局灶性阳性的 MPNST。

考虑 MTT 时，平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤是主要的混杂鉴别诊断。S100蛋白在平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤中阳性表达的可能性使图片更加复杂。平滑肌肌动蛋白阴性染色加上横纹肌细胞(肌红蛋白反应性)的存在应该可以有效地排除平滑肌肉瘤。胚胎性或肺泡型横纹肌肉瘤的鉴别更加困难。已有研究表明，只有当 MTT 的横纹肌样成分类似于多形性类型的横纹肌肉瘤时，S100的阳性染色才能可靠地被解释为神经鞘分化的指标。

总之，MPNST 应该作为评估青年到中年患者神经肿瘤的鑑别诊断，特别是如果他们有 NF1。这些肿瘤内存在间充质或上皮分化的能力，最常见的例子是横纹肌肉瘤分化。蝾螈瘤(MTT)的诊断比通常的 MPNST 预后更为恶劣。免疫组织化学是排除鉴别诊断需要考虑的重要工具。S100染色应谨慎解释，因为阳性不一定表明神经鞘分化。密切关注临床病史，彻底考虑鑑别诊断内的其他实体，是必不可少的。

Microscopic (histologic) description 显微(组织学)描述

Low power: marbled appearance due to alternating hypocellular and hypercellular areas with perivascular accentuation 低倍: 由于交替的低细胞区和高细胞区以及血管周围的加重而出现大理石状外观
Uniform spindle cells with hyperchromatic, thin, wavy, or focally buckled nuclei 细胞核深染、薄、波浪状或局部屈曲的纺锤形细胞
May have uniform cellularity with fibrosarcoma-like fascicular growth, raising the differential diagnosis of synovial sarcoma 可有一致的细胞结构，纤维肉瘤样丛生生长，增加滑膜肉瘤的鑑别诊断
Can have foci of myxoid stroma and hyalinization 可有局灶性的粘液样间质和透明化
Epithelioid morphology can be present 可见上皮样形态
Precursor lesion, such as neurofibroma, may be identifiable 前期病变，如神经纤维瘤，可以被识别
Nuclear palisading is uncommon 核栅栏是不常见的
Heterologous differentiation may include chondrosarcomatous, osteosarcomatous and rhabdomyosarcomatous components (malignant triton tumor) 异源分化包括软骨肉瘤、骨肉瘤和横纹肌肉瘤成分(恶性 triton 肿瘤)
Glandular elements are exceedingly rare ( 腺体成分极其罕见(Int J Surg Pathol 2017;25:310 2017; 25:310)
Proposed nomenclature for the spectrum of NF1 associated nerve sheath tumors: NF1相关神经鞘肿瘤的命名建议:

At least 2 of the following features: cytologic atypia, loss of neurofibroma architecture, hypercellularity, > 1/50 HPF and < 3/10 HPF 至少2个以下特征: 细胞学异型性，神经纤维瘤构筑物消失，细胞增生，> 1/50 HPF 和 < 3/10 HPF
Atypical neurofibromatous neoplasm of uncertain biologic potential (ANNUBP): 生物电位不确定的非典型神经纤维瘤性肿瘤(ANNUBP) :
MPNST, low grade: features of ANNUBP but with mitotic index of 3 - 9/10 HPF and no necrosis MPNST，低度: anubp 特征，但有丝分裂指数为3-9/10 HPF，无坏死
MPNST, high grade: MPNST with at least 10 mits/10 HPF or 3 - 9 mits/10 HPF combined with necrosis ( MPNST，高分: MPNST 至少10 mits/10hpf 或3-9 mits/10hpf 合并坏死(Hum Pathol 2017;67:1 2017; 67:1)

Positive stains 阳性染色

S100 and 及SOX10 are usually patchy or focal and only seen in up to 50% of cases ( 通常是片状或局限性的，只有50% 的病例可见(Mod Pathol 2014;27:55 2014; 27:55)
Desmin, myogenin 肌生成素 and 及MyoD1 1 in rhabdomyosarcomatous elements 横纹肌肉瘤的成分

Negative stains 阴性

Loss of nuclear H3k27me3 in high grade sporadic and radiation associated tumors 高级散发性和放射性相关肿瘤核H3k27me3 丢失

Sensitivity is lower in low grade and NF1 associated MPNST (complete loss in 88/122 (72%) and mosaic / partial loss in 23/122 (19%), loss of expression in 47/68 tumors (69%)) ( 低分级组敏感性较低，NF1相关 MPNST (88/122完全缺失(72%) ，23/122镶嵌/部分缺失(19%) ，47/68肿瘤表达缺失(69%)Mod Pathol 2017;30:1677 2017; 30:1677, Am J Surg Pathol 2016;40:479 2016; 40:479)

Loss of nuclear INI1 immunoreactivity in a large subset of epithelioid MPNST (3/6 (50%) tumors, 35/52 tumors (67%)) ( 大部分上皮样 MPNST 核丢失INI1 (3/6(50%) ，35/52(67%))Histopathology 2016;68:286 2016; 68:286, Am J Surg Pathol 2015;39:673 2015; 39:673)

Molecular / cytogenetics description 分子/细胞遗传学描述

Cytogenetically complex sarcomas 细胞遗传复合肉瘤
Inactivating mutations in 灭活基因突变CDKN2A / CDKN2B CDKN2A/CDKN2B and 及PRC2 (Clin Cancer Res 2011;17:3771 2011; 17:3771, Nat Genet 2014;46:1227 2014; 46:1227)
Germline 种系NF1 1型神经纤维瘤病 mutations in the setting of NF1 (see NF1基因突变(见Pathophysiology 病理生理学)

As precursor lesions transform, they tend to acquire additional mutations 随着前体病变的转变，它们倾向于获得额外的突变

Point mutations in 点突变BRAF V600 in a subset of cases ( V600在个案中所占的比例(Histopathology 2013;62:499 2013; 62:499, J Natl Compr Canc Netw 2018;16:967 2018; 16:967, J Neurooncol 2014;120:267 2014; 120:267)

Differential diagnosis 鑑别诊断

Atypical neurofibroma 非典型神经纤维瘤:

Occurs in the context of NF1 发生在 NF1的上下文中
Distinguished from low grade MPNST based on lower mitotic activity (< 3/10 high power fields), lack of prominent cytologic atypia, preserved architecture and lack of necrosis ( 有丝分裂活性低(< 3/10)、细胞异型性不明显、构筑物保留、缺乏坏死(Hum Pathol 2017;67:1 2017; 67:1)