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来源：生物谷原创 2022-10-12 16:47 在一项新的研究中，来自中国南京大学医学院附属鼓楼医院等研究机构的研究人员发现被基质金属蛋白酶裂解的Col 1会刺激PDAC肿瘤生长，而完整和未裂解的Col 1会抑制肿瘤生长。 胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见和最致命的胰腺癌形式。患有PDAC的病人的总体5年生存率仅为7.1%。 所有的癌症都是不同的。PDAC的一个独特特征是肿瘤内广泛的结缔组织形成，这是由成纤维细胞和它们分泌的胞外基质对肿瘤块的浸润造成的。胞外基质的主要成分是I型胶原蛋白（type I collagen, Col 1），它是一种广泛存在在人体中的蛋白，形成骨骼、皮肤、血管和结缔组织的基本结构。 Col 1对PDAC产生的影响及其对治疗的反应一直是科学家们激烈争论的问题：一些人认为Col 1促进了肿瘤的生长和扩散，另一些人则认为它限制了肿瘤的生长并保护癌细胞免受免疫攻击。
在一项新的研究中，来自中国南京大学医学院附属鼓楼医院、安徽医科大学第一附属医院和美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员解决了这个争论，表明重要的不是肿瘤中Col 1的数量，而是它的质量和性质。相关研究结果于2022年10月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Collagenolysis-dependent DDR1 signalling dictates pancreatic cancer outcome”。论文通讯作者为南京大学医学院附属鼓楼医院的Beicheng Sun博士和加州大学圣地亚哥分校药理学与病理学教授Michael Karin博士。论文第一作者为Karin实验室的Hua Su博士和Sun实验室的Fei Yang博士。 具体来说，他们报告说，被基质金属蛋白酶（分解诸如胶原蛋白之类的基质蛋白的酶）裂解的Col 1会刺激肿瘤生长，而完整和未裂解的Col 1会抑制肿瘤生长。Su说，“此外，裂解的Col 1通过与一种叫做DDR1的受体蛋白结合，激活了一种刺激胰腺癌细胞产生能量的信号通路。未裂解的Col 1通过诱导DDR1的降解来抑制这种信号通路。” 这项新的研究是利用小鼠模型和一种新的培养系统进行的，在这种培养系统中，PDAC细胞被放置在含有裂解或未裂解的Col 1的胞外基质上。这些作者说，这些发现具有重要的临床意义。 人类PDAC基质或结缔组织中裂解的Col 1和未裂解的Col 1的相对数量强烈地影响着手术切除后的患者生存。肿瘤中富含裂解的Col 1且癌细胞表达高水平DDR1的患者预后很差，大多数人在手术后两年内就死于这种疾病。这一预后很差的患者群体占该研究分析的106名患者的75%，使用的是由Sun博士及其同事提供的癌症标本。
Col I裂解刺激PDAC生长。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05169-z。 相比之下，剩下的25%的患者体内的肿瘤主要包含未裂解的Col 1，DDR1表达水平较低，他们的生存前景要好得多。 Karin说，“这项新的研究很重要，因为它为患者分级提供了一种简单的方法，并表明裂解Col 1和DDR1表达水平高的患者需要更积极的手术后治疗。它还提供证据表明，对这组患者最有效的治疗应该包括DDR1或其信号通路的关键成分的抑制剂，这种信号通路的激活导致PDAC细胞中线粒体---细胞的能量工厂---的数量增加。” 除了尚未进入临床实践的DDR1抑制剂外，这些作者提出另一种在PDAC携带的小鼠中显示有效的治疗方案，即美国食品药品管理局（FDA）批准的抗生素替加环素（tigecycline），它可以抑制线粒体蛋白的合成，减少PDAC细胞中产生能量的线粒体的数量。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： 1. Hua Su et al. Collagenolysis-dependent DDR1 signalling dictates pancreatic cancer outcome. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05169-z. 2. Survival is a mixed matter for deadliest of pancreatic cancers   |
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