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重症患者通常伴有急性肾损伤（AKI）。在重症AKI患者中，肾脏替代治疗（RRT）可用于缓解代谢紊乱以及容量负荷直到肾脏功能恢复。本综述旨在对重症患者中RRT处方及应用相关的关键概念提供全面的更新。近年完成的研究加强了某些RRT应用的证据支持，特别是RRT启动时机以及连续性治疗的抗凝策略。目前我们仍然需要更多的证据以阐明相关领域的其他疑问，例如超滤的最佳目标，以及RRT脱机的有效策略。
关键词：急性肾损伤，肾脏替代治疗，重症医学，临床试验 AKI是重症患者常见的并发症，其中部分患者需要体外RRT治疗。因此，对ICU的医务工作者而言，对何时应当启用RRT，掌握应用方式间的细微差别至关重要。本文将对RRT在重症AKI患者上启动及应用的关键性概念进行更新。对自上次Intensive Care Medicine发表综述后新出现的内容将会重点加以叙述。在对AKI患者应用RRT治疗上，最为争论不休以及临床所不确定的地方在于患者的遴选以及治疗启动的最佳条件。当患者出现可被RRT控制的AKI相关并发症（如难治性高钾血症，代谢性酸中毒或容量过度），若RRT与其治疗总目标一致，那么做出启动RRT的决定并不困难。但RRT在不伴有这类并发症的重症AKI患者中发挥的作用尚不明朗。2016年发表的2篇临床试验就此问题提出了两种不同的答案。IDEAL-ICU（Initiation of Dialysis Early Versus Delayed in the Intensive Care Unit）试验纳入了488名伴有脓毒性休克且缺乏紧急透析指针的重症AKI患者，相比于推迟48小时透析的延迟RRT策略，尽早开始RRT并未减少患者90天死亡率或影响其他重要临床结果。
多国参与的STARRT-AKI（Standard versus Accelerated Renal Replacement Therapy in Acute Kidney Injury）实验纳入了3019名患者，以检验对2-3期AKI重症患者或缺乏RRT紧急指针的患者中及早应用RRT是否能够改善这类患者结局。STARRT-AKI要求临床医生排除缺少临床均势的患者，这也意味着当一位临床医生强烈认为必须执行RRT的，或者患者肾脏恢复指日可待，并且因此有必要延迟RRT的情况，都可能导致患者被排出队列。加速治疗则要求RRT必须要进入队列后的12h内启动。在标准治疗队列中，除非患者存在紧急状况，或者其在随机分组后72h内AKI仍然存在，才可启动RRT。这里的紧急情况包括高钾血症，代谢性酸中毒以及由于容量超负荷所导致的严重缺氧等危重AKI并发症。被分配至加速治疗队列的患者接受RRT治疗的中位等待时间为6h，而被分配至标准治疗队列患者的这一时间为31h。在接受标准治疗队列的患者中，有38%的患者从未接受RRT，主要是因其肾脏功能恢复。加速治疗策略并未改善患者90天全因死亡率，但是却导致了这些患者在随机分组90天后更有可能存在持续的RRT依赖。表1展示了近年来比较所有早/晚RRT启动治疗效果的临床试验。
尽管STARRT-AKI强调了早期或预防性的RRT并不具备任何明显的临床益处，但其未能揭示在持续AKI的情况下，推迟RRT多久都算是安全的。AKIKI-2（Artificial Kidney Initiation for Kidney Injury 2）纳入了持续72h以上的3期AKI患者，并将其随机分到正常RRT启动以及延期行RRT直到临床急症或血清尿素＞50mmol/L两组中。推迟进行RRT治疗并不能增加无RRT时间（首要结局）。在预先安排的矫正分析中，延迟策略可能导致患者死亡率增加。图1展示了基于现有证据所建议的RRT启动流程图。
AKIKI，IDEAL-ICU以及STARRT-AKI实验中的治疗启动时间相对推迟的队列中都出现了相对较高的自发性肾脏功能恢复，这一现象甚至在最严重的AKI患者中都有出现。理想情况下，凡是纳入这些实验的患者都可应当被预测会发展到需要RRT治疗，并且这一预测可被一系列工具所进一步明确。新颖的AKI生物标志物具有预测AKI进程，特别是预测严重持续性AKI和接受RRT治疗的理论潜力。一项纳入63项研究，超过15,000患者，共计包括13个不同的生物标志物的Meta分析总结，不少生物标志物对重症AKI患者的RRT启动情况都有不错的预测效果，但证据质量的强度不足以指导其在临床实际的作用。尿中性粒细胞白明胶酶相关的脂质运载蛋白（NGAL）的拟合受试者工作曲线下面积（AUROCs）为0.72（95%CI 0.638-0.03），而血清NGAL的AUROCs则为0.755（95% CI 0.706-0.803）。血肌酐及血胱抑素C的合并AUROCs分别为0.764（95% CI 0.732-0.796）以及0.768（95% CI 0.729-0.807）。尿生物标志物：IL-18，胱抑素C以及金属蛋白酶-2组织抑制剂（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）的乘积，其各自的合并AUROCs为0.668（95% CI 0.606-0.729），0.722（95% CI 0.575-0.868）以及0.857（95% CI 0.789-0.925）。限制这些标志物的部分原因是未能确定最佳阈值，对单一测量的依赖，取样时间的差异以及潜在合并症所致的混杂。此外，部分研究未能表明其预测价值比临床模型更为优秀。一项最近的研究探究了C-C序趋化因子配体14（CCL14）在预测AKI重症患者预后上富有前景。CCL14对331名2期或3期AKI患者是否会发生严重持续性AKI展开预测，其AUROCs为0.83（95% CI 0.78-0.87）。严重持续性AKI在文章中被定义为3期AKI并且超过72h。CCL14浓度越高，患者越有可能在90天内经历RRT启动或死亡时间。这些研究在另一项队列研究内被进一步证明。在最近的一项Meta分析中，对固定计量呋塞米的反应（也即呋塞米符合实验，FST）在预测AKI患者是否需要RRT的表现与CCL14相近。尽管CCL14和FST在指导临床决策过程中的作用有待进一步验证，他们有望将新工具集成到未来的RCT中，通过与更有可能消灭不良结果的患者一起丰富试验队列，来测试RRT启动策略（以及AKI患者的其他候选疗法）。ICU采用的体外RRT一般包括间歇性血液透析（IHD），持续性RRT（CRRT）以及被划为持续性低效透析（SLED）的多种混合疗法。SLED通常利用传统透析机实现，缺乏统一的执行标准。目前各个中心内SLED具体的操作方式都有所不同，其在持续时间、治疗频率、血流速率、透析液流速，过滤器尺寸及类型，以及溶质清除模式都有差异。ICU也常用到紧急腹膜透析（PD）。虽然2002年一项纳入70位患者的单中心实验发现应用PD的脓毒症AKI患者死亡率较使用CRRT的患者高，但近年的证据表明对于重症AKI患者而言，应用PD与CRRT、IHD治疗后的生存率相近。表2总结了ICU中所应用的各类RRT模式特点。
尚无明确证据表明哪种RRT模式能够改善重症AKI患者的生存率或肾功能恢复情况。因此，医生任然应当基于患者情况、当地资源、医护受训以及专业程度来选择作为补充治疗的RRT模式。倾向于使用CRRT而不是IHD的一个论据是，在血流动力学不稳定的患者中，CRRT的超滤速率更低，渗透压变化的速率也更低，因此也更不可能导致RRT相关的血流动力学不稳定（HIRRT）。若对颅内压增高或爆发性肝衰的患者应用IHD，可能由于快速的渗透压变化患者脑水肿恶化并进一步升高颅内压，对这类患者，CRRT模式是一种更安全的选择。当患者因容量超负荷或有大量液体输入而需要大容量超滤时，CRRT模式也更为合适。值得注意的是当地条件会不同程度地影响RRT模式的选择，比如IHD模式可能在某些医院是唯一可用的模式，这时哪怕是血流动力学不稳定的患者也会应用IHD。还有些情况下血流动力学受损的的患者也倾向于使用IHD，特别是当患者需要较高清除率的时候，比如严重高钾血症或可透析毒素中毒。间断透析模式如IHD和SLED在患者准备转运时也更为合适，因为他们在RRT的准备上可用更少的时间。最近的KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）关于急性AKI的争议会议建议当患者颅内高压缓解，液体平衡稳定，不需要血管升压药支持后，应当从CRRT模式转为间断透析模式。这项措施旨在最小化透析中低血压及其副作用发生的风险。加拿大的一项单中心研究发现在CRRT模式转为间歇性RRT模式后的首次疗程中，有50%的患者都出现了透析中低血压。透析中低血压最大的危险因素是在CRRT结束时对血管升压药的持续性依赖。这些观察证据支持等到血流动力学稳定后再从CRRT转移到间歇性模式。不同RRT模式对HIRRT及其结果的相关影响尚未被阐明。据报道，在应用体外RRT模式的ICU重症患者中HIRRT十分常见（IHD模式下有10-70%患者；CRRT模式下有19-43%患者）。HIRTT发生与死亡率增加相关，并且可能干扰肾脏恢复。由于超滤和快速渗透压变化导致的低血容量及继发的前负荷降低时HIRRT的主要机制。独立于超滤发生的心肌顿抑在出院HD患者中相对常见，并且最近其AKI患者接受IHD、CRRT的治疗过程中也有出现。2018年的一篇系统回顾分析了能够减轻重症患者HIRRT的干预措施。研究发现一些证据表明，在患者应用间歇性RRT透析模式时，使用较低的透析液温度以及较高的透析液钠盐浓度或钠模式是有用的。两项规模较小的临床实验则发现在患者接受IHD及SLED前预防性地使用高张的白蛋白溶液有利于血流动力学稳定。目前需要足够效力的实验来确认缓解HIRRT的手段。表3总结了多种体外RRT模式对应的潜在缓解HIRRT的方法。
体外溶质清除模式可以被分为弥散（透析），对流（滤过）、吸附以及三种方式的混合。弥散清除率与血液、透析液间的物质浓度差成正比，与物质的分子大小成反比。与之相反，在被清除分子直径不超过孔径尺寸，并且不与蛋白质显著结合的前提下，对流清除是通过水流运动将分子拖过血液滤过膜实现的。吸附涉及分子与固体介质结合，以便从血液中去除。
与弥散清除相比，对流清除能够清除在终末期肾病中积累并导致并发症的中分子尿毒症毒素，例如β2-微球蛋白。这些分子累积的病理生理效应在AKI中的作用尚不明确，其中有一些可能影响固有免疫系统。除了移除作为AKI直接结果累积的物质，体外膜清除也可通过调整炎症反应、消除有毒物质，如细菌内毒素，来缓解急症。但是，在高流量血液滤过（＞35ml/kg/h）可否减少炎症介质的循环水平这一问题上，出现了截然相反的数据。当有些实验表明在使用血液滤过中可使用相对较少的血管升压药，但尚不明确这一机制是通过免疫调节介导的或是其他机制，比如通过输入大量室温下的液体产生的热效应。目前证据有限，临床研究尚未能表明相比于血液透析，不管是连续性RRT还是间断性RRT，血流滤过的使用是否能对病人结局产生显不同。对接受CRRT的AKI患者而言，有可能将吸附与弥散，对流相结合。现在已经研发出了具有特异性吸附细胞因子和内毒素能力的CRRT血液滤过膜。探索性实验表明细胞因子和内毒素水平的下降程度与应用单一介质效果一致，尽管没有足够效力的实验比较过两者对患者结局的影响。另一种联合治疗的形式被称为配对血浆滤过吸附（CPFA），血液首先通过大孔径滤过膜过，随后与无选择性吸附能力的介质接触。在多中心COMPACT-2实验中的脓毒症患者中，CPFA的应用与死亡率升高相关导致了实验的提前终止。总体而言，支持特异性吸附装置以及调整CRRT过滤器吸附特质的相关证据仍然较少。VA-NIH ATN以及RENAL实验表明与低强度透析相比，高强度小溶质清除模式为非优效性。在这些实验的低强度透析组中，CRRT治疗标准的流出速率为20-25ml/kg/hr。对接受透析模式的患者而言，标准要求隔天Kt/V＞1.2（K：透析器尿素清除率；t：透析持续时间；V：尿素分布容积）。尚不能确定这些推荐剂量是否为RRT的最佳标准。低强度RRT，从开始治疗或代谢率被控制之后可产生相似的可接受结果。此外，紧急RRT的充分性超出了尿素清除还包括了其他维度的要求，比如电解质和酸碱平衡的稳定。此外，需要对血液净化的非预料的并发症多加关注，包括重要药物，维生素、重要微量元素、关键电解质（如磷酸盐）的消除。
间断性透析RRT的透析液组成可以根据病人的动态需要不断调整，钠、钾、钙以及碳酸氢盐都有很广泛的可选范围。比如，钠（＞140mmol/L）、钙（＞1.25mmol/L）相对浓度更高的透析液可以稳定血流动力学，接受频繁或长时间RRT治疗的患者可能会出现低磷酸血症，这可以通过在置换液中添加磷酸盐溶液来解决。现代透析机器产生在线输液置换解决方案的能力提供了将对流清除纳入间歇性RRT的机会。附表1总结了许多当前经济适用，物质浓度范围大的选择。经济适用溶液大多在双腔袋中生产，由一个小隔间和一个大格间组成，两者之间由销钉或剥皮密封，以便于后续的混合。这种分布方式防止储存过程中组分沉淀（也即钙与磷酸盐）。溶液在成分混合后的24h都是稳定的。有些特定的临床阶段可以从特制的CRRT溶液中获益，这部分溶液详情见下：1.严重低钠血症的处理 如果一个患者有CRRT指针并且血钠浓度＜120mmol/L，使用钠盐浓度为140mmol/L的标准CRRT溶液会增加钠浓度快速升高并导致渗透性脱髓鞘综合征。在这种情况下，可以定制CRRT环路来提供一个预期浓度为5%葡萄糖溶液作为过滤器替换液（也即CVVH或CVVHDF），或者通过无菌水将CRRT溶液稀释直到钠盐浓度达到目标水平。通过后者，应该注意到稀释钠盐溶液的无菌水，同样会稀释其他组分的浓度。 2.严重高钠血症或为处理颅内高压诱导的高钠血症 通过添加5-20ml的23.4%或30%高渗溶液定制CRRT溶液（透析液或替代液），可将5L袋中的钠盐浓度升高到160mmol/L。这能够避免通过Na+ 140 mmol/L的标准溶液导致的高钠血症的快速纠正以及脑水肿。另一种方式是通过CRRT环路（也即滤过后替代液）或CRRT外设备输送高渗溶液。 3.通过含磷CRRT溶液预防低磷酸盐血症 观测性数据指出向CRRT溶液（透析液和/或替代液）添加1-1.2mmolL的磷酸盐能够显著改善CRRT中发生的机遇性低磷血症。尽管有些观察性研究提示含磷的CRRT溶液（或他们在减轻低磷血症的效果）可能对临床结局产生潜在的影响，这其中包括是否需要气管切开，呼吸机上机时间。目前需要随机临床试验以更好地评价预防低磷血症对需要CRRT和机械通气的重症患者骨骼肌功能和呼吸衰竭的影响。 使用无葡萄糖CRRT溶液发生正糖性酮症酸中毒的风险近年来，存在许多关于糖尿病患者在接受CRRT中使用无糖溶液后发生正糖性酸中毒的病例报道。尽管尚未明确其发生率以及对应的风险因素，临床医生应当注意到，正糖酮症酸中毒可能在使用无糖溶液的CRRT过程中发生阴离子间隙代谢性酸中毒的原因。体外通路中的血栓形成是各种急性RRT中常见的并发症，但相比于间歇透析模式要更缓慢的血流使得CRRT实践中这一问题格外严峻。此外，相比于IHD，CRRT中体外通路更容易停止工作，这是因为更换CRRT过滤组件花费更高，下机时间更长。尽管理论上可以在不使用抗凝药物的情况下开展CRRT治疗，但一般情况下都推荐使用抗凝治疗以最小化治疗中断的可能，并最大化清除的质量。
普通肝素（UFH）通常以首剂负荷，随后持续输入，目标是使活化部分凝血活酶时间维持在正常范围的1.5-2倍。不管是注入体外通路还是静脉注射，UFH的效果都是全身性的，并且可导致患者的出血风险。局部枸橼酸抗凝（RCA）在维持全身性血钙正常的情况下于体外通路中创造了一个低钙环境。实际操作上，枸橼酸盐被注射入通路的动脉端并与钙离子——凝血瀑布中多阶段的关键因子——螯合。当体外通路离子钙浓度＜0.45mmol/L时，凝血会受到抑制，同时还需要输入钙来维持机体正常血钙。在最近的一篇meta分析中，RCA相对于UFH而言造成出血的风险更低，但更有可能导致低钙血症。至今最大的评估不同抗凝策略的实验中，RICH（Regional Citrate vs. Systemic Heparin Anticoagulation for Continuous Kidney Replacement Therapy in Critically Ill Patients With Acute Kidney Injury）证明，相比UFH，RCA在延长过滤器使用时长的同时（44.9h（SD 26.9h）vs 33.3h（SD 25.1h））导致的出血风险更低（OR 0.27， 95%CI 0.15-0.49）。但是在应用RCA的队列中发生培养证实的感染的风险更高，这一现象在之前的临床试验中没有被发现。图2展示了CRRT患者选择抗凝治疗的推荐流程图。在枸橼酸代谢障碍的患者中必须谨慎使用RCA，因为这可能导致患者发生肝衰竭，伴或不伴高乳酸血症。目前在密切监视代谢情况下安全使用RCA的报告还较少。在枸橼酸盐累积时，这可以通过总枸橼酸/枸橼酸离子＞2.5反应这一情况，临床上可以降低枸橼酸灌注速率和/或提高透析液速率。
由于医源性液体输入以及尿量的减少，在重症AKI患者中液体积累相当常见，并有可能导致多器官毒性。此外，液体积累与更高的死亡率和肾脏不恢复相关。出于这些原因，对任何急性RRT治疗时，实现和维持液体平衡是很关键的目标。
急性RRT的理想处方仍然难以捉摸。在对RENAL实验的一项二次分析中，持续性净负液体平衡与更低的死亡率和更多的无RRT天数相关。但是，在最近的一项对同一实验的再分析上，接受超滤净速率＞1.75 mL/kg/h的患者与接受超滤净速率＜1.01 mL/kg/h的患者相比，死亡风险更高。这些看上去相反的结果可通过强调减轻淤血的重要性来消解，但同时由于可能诱导医源性器官损伤，这样做存在与高超滤率的伴随危害。这里的因果关系也有可能是相反的：临床医生更倾向于给予重症患者更强的利尿，因此导致了负液体平衡，进而要求不那么激进的体外液体清除。解释该领域研究的方法挑战凸显了设计良好的RCT的紧迫性，该RCT将比较不同液体清除策略对接受RRT的AKI重症患者的效果。如最近的一篇系统回顾所强调的，很难客观上判断患者肾脏功能是否恢复到可以不再使用RRT。目前已有两种危险分数来预测可否成功停用CRRT，且在单中心中内部证明有效，并且能够实现合理的分类。大多数AKI实验使用尿量，代谢参数，以及肌酐清除率来指导决策。两项进行中的先驱RCT实验：RECOVER-AKI（ClinicalTrials. gov NCT04948476）以及LIBERATE-D（（ClinicalTrials. gov NCT04218370）将会检测应用客观标准来决定停止或继续RRT治疗的可行性。图3展示了RRT撤机的推荐流程图。
图3. 推荐的RRT撤机和停用策略 住院新生儿及儿童中AKI比较普遍，并且常与包括保健花费增高在内的负面事件相关。在重症新生儿以及儿童的AKI发病率是20-45%，在接受心脏手术的重症新生儿及儿童中则是40-60%，这其中有1.5-9%的人需要去接受RRT治疗。最近的科技进步使得为新生儿及儿童提供安全有效的RRT成为可能。PD是一项安全、有效、便宜的治疗方式，通常在中、低收入国家被作为AKI的治疗方式，并且用于某些特殊人群的治疗，比如极低体重初生儿、接受心脏手术和其他体外治疗不合适的患者。新的自动PD系统可用低容量填充，更适合新生儿人群。在重症条件下，不少策略都用于最优化清除率以及改善PD效率，比如连续平衡PD（CEPD），高容量PD（HVPD），潮式PD以及连续流动PD（CFPD），每一项都有自己的优缺点，最近在应用CFPD治疗AKI上有了新的兴趣。在这项技术中，腹膜液体通过2根腹膜管道或双腔PD导管维持在100-300ml/min/1.73m2的高速下持续循环，最大化通过腹膜的传递势能。一些研究表明CFPD在婴幼儿中安全有效，但仍然需要大样本队列的支持。新技术已经使得体外透析治疗在新生儿及婴儿中更加可用及安全。专用微型过滤器，如Prismaflex HF20（聚芳醚砜膜），针对婴儿引入了65ml的预充容量（BSA 0.2m2），减少了血液预充的需求。新生儿特异的CRRT机器已被研发并投入临床使用。指导在AKI患者中开处和使用RRT的证据基础在近年来得到了扩展（图4）。现在对于在缺少紧急指征的患者应用RRT已被切实的证据证明是对患者无益的。希望持续不确定的领域，特别是液体管理以及RRT脱机方面，能够在RCT的切实证据下被进一步探明。
图4. 急性肾损伤危重患者RRT治疗的关键实践点和持续不确定性领域
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