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插图︱小 葛 精神分裂症断裂基因1（DISC1）在少突胶质前体细胞（OPC）中高度表达并参与调节其成熟和髓鞘形成。而近年有研究在精神分裂症患者中发现DISC1变异体——DISC1-Δ3表达显著上调，但其在精神分裂症中的病理意义尚不清楚。
在此背景下，2022年9月21日，陆军军医大学牛建钦与肖岚课题组联合曼切斯特大学Alexei Verkhratsky课题组在Molecular Psychiatry上发文，揭示了DISC1-Δ3通过调控OPCs的Wnt/β-catenin信号通路诱发精神分裂症。
首先，课题组对精神分裂症患者的海马、前额叶皮层和杏仁核进行了免疫染色，结果显示： NG2标记的OPC和OLIG2标记的少突胶质细胞的数量无明显变化，但OPC形态异常——表现为更为复杂的肥大形态。
图1|免疫染色结果及分析 由于DISC1参与调节少突胶质细胞的发育，课题组由此对其表达量进行分析，RNA测序结果显示，DISC1在人和小鼠OPCs的表达显著高于其他细胞。进一步的剪切体分析结果显示：DISC1-Δ3在精神分裂症患者脑中表达显著升高。因此，课题组以DISC1exon3 flox鼠与NG2CreERT鼠杂交获得了NG2CreERT:DISC1exon3 fl/+小鼠（DISC1-Δ3鼠），该鼠经他莫昔芬（Tamoxifen）诱导可特异性上调OPCs中DISC1-Δ3的表达。免疫染色结果显示：DISC1-Δ3鼠OPCs的DISC1-Δ3表达上调也导致OPCs形态肥大，且其髓鞘形成减少，这与精神分裂症患者脑内OPCs形态类似。
行为学结果显示：出生后25-36天的DISC1-Δ3鼠在前脉冲抑制实验中表现出精神分裂症样的感觉运动门控障碍；在旷场中央的停留时间显著增加；在悬崖规避反射测试（cliff avoidance test）中掉落悬崖的比例增加。进一步的免疫染色结果显示：DISC1-Δ3鼠海马CA1区兴奋性突触标志物——SYN1显著减少。电生理结果显示：特异性上调少突胶质细胞中DISC1-Δ3的表达分别降低和增加了sEPSC和 sIPSC的频率。进一步的实验证明DISC1-Δ3小鼠中的突触形成缺陷与神经精神症状是OPC本身的异常导致，而非髓鞘形成缺陷介导。
图2|特异性上调少突胶质细胞中DISC1-Δ3引起的行为学、形态学、电生理特性的改变 那么DISC1-Δ3 OPC是如何影响神经元突触形成的呢？ RNA测序结果显示：DISC1-Δ3 小鼠OPC中Wnt/β-catenin信号通路过度激活，且精神分裂症患者样本中也可观察到OPC特异的Wnt下游基因RNF43表达显著升高，印证了精神分裂症中OPC的Wnt通路异常激活。进一步分析RNA测序、免疫荧光染色和ELSA、WB、q-PCR结果表明DISC1-Δ3 小鼠OPC的 Wnt/β-catenin信号通路下游的Wif1表达显著上调，病人来源样本同样显示Wif1免疫染色的信号提高。Wif1可通过与Wnt配体结合，阻止它们与受体的互作，从而抑制细胞的Wnt下游通路激活。随后课题组分离了DISC1-Δ3小鼠中海马神经元，发现其中非经典Wnt信号通路受到了抑制。
图3| Wnt/β-catenin信号通路下游的Wif1表达显著上调 最后，课题组将Wif1 shRNA注射至 DISC1-Δ3小鼠海马，发现神经元的非经典Wnt通路被抑制，伴随突触形成减少。课题组进一步特异敲低或敲除了DISC1-Δ3小鼠OPC中WIF1，发现可缓解DISC1-Δ3小鼠中海马的兴奋性突触形成障碍以及精神分裂症相关行为缺陷。
图4|特异敲低或敲除了DISC1-Δ3小鼠OPC中WIF1产生的治疗效果 总的来说，本文主要通过形态学、电生理学结合行为学实验，发现DISC1-Δ3在OPC中的上调将导致Wnt/β-catenin的过度激活与下游Wif1过表达，从而通过抑制神经元中非经典Wnt通路，抑制突触形成，进而诱发精神分裂症样的行为缺陷。该研究结果为OPCs在遗传易感个体精神分裂症发病中的病理潜力提供了新的证据，而针对OPCs中的Wif1可能为开发有效的精神分裂症治疗策略开辟了新的方向。  https:///10.1038/S41380-022-01777-3
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