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1492年，哥伦布刚到达美洲时，这里有着4000—5000万印第安原住民。 但在500年后的今天，南美的印第安人不仅失去了土地，还失去了父系传承。如今印欧混血的拉丁民族，大多是男性殖民者与当地女性的后代。 据统计，殖民时期仅西班牙所属领地就有1300万印第安人被杀。但这却还不足以描述印第安人所遭遇的灭族苦难。 瘟神到来 新航路开辟后，西班牙人如饿狼般涌入美洲，第一眼就盯上了位于墨西哥的阿兹特克帝国。 在阿兹特克古老的神话中，神明会从太阳升起的地方泛海而来。因此，当他们看到西班牙人乘着比楼房还要高的船只从东方驶来，他们以为古老的预言应验了。 殊不知，这些殖民者并不是什么神明，而是不折不扣的瘟神。
阿兹特克的皇帝蒙特祖玛二世听到消息，连忙派遣使者向“神明”送去礼物。 根据阿兹特克人记载，西班牙人看到了装饰用的黄金，喜形于色，像猴子一样跑来跑去，没有一点神明的样子。 为了索要更多黄金，西班牙人将计就计，不仅自称神明，还谎称自己得了病，只有不停地吃黄金才能保住性命。 在阿兹特克人开始怀疑他们之后，西班牙人干脆撕破脸皮，扣押了蒙特祖玛二世，进驻阿兹特克首都特诺奇蒂特兰，大肆搜刮黄金。
但阿兹特克人不愿被奴役，他们另立新帝，向西班牙人发起了进攻。阿兹特克武士骁勇善战，许多西班牙人被杀死或生擒。 战后，阿兹特克按照古老的习俗，把被俘的西班牙人押往祭坛，开膛破肚，取出仍在跳动的心脏献给神明。 而在打扫战场时，一具特别的尸体引起了他们的注意。 这是西班牙远征军中一个非洲黑人的尸体，不幸的是，他在生前感染了天花，尸体将病毒传播给了前来围观的阿兹特克人——潘多拉的魔盒就此打开。 阿兹特克地区人口密集，天花病毒因此迅速传播，在短时间内杀死了首都一半的人口，包括登基仅80天的新皇帝。 席卷美洲 在此之前，美洲大陆从未有过天花病毒，印第安原住民不仅没有相应的抗体，甚至都不知道是什么杀死了他们。 另一边，虽然遭遇了失败，但西班牙人很快卷土重来。这次，天花成了他们的开路先锋。 他们开始有意识地将天花作为武器，把天花病人用过的器物遗弃在阿兹特克的居民点附近。 仅在1518—1532年西班牙与阿兹特克的战争中，墨西哥中部就有840万印第安人被天花杀死。
感染天花的印第安人 笼罩在天花阴影下的特诺奇蒂特兰在坚守三个月后被攻克，西班牙殖民者用屠城作为先前战败的报复。 但天花并没有就此停下杀戮的步伐，反倒是其他来自旧大陆的传染病纷纷登场。麻疹、白喉、伤寒、腮腺炎、流行性感冒，看不见的死神在美洲大陆游荡。 在西班牙人入侵南美洲的印加帝国之前，各种传染病早已先行一步。 当殖民者踏上印加帝国的疆土时，他看到的是大片的无人区和群山中无人驻守的堡垒。 他带领100多人的远征军横行无阻，西班牙的殖民帝国就此建立。
西班牙殖民者入侵特诺奇蒂特兰 赶尽杀绝 战争平息后，印第安原住民的死亡率也并没有降低。 原本分散居住的印第安人被集中到一处，在矿山和种植园中劳动。遭受奴役的印第安人被迫密集居住，并与牲畜密切接触。 而且为了增加土地，西班牙殖民者还将特斯科科湖放水排干，阿兹特克人兴修的水利工程付之一炬。 矿山和种植园恶劣的生活环境本已成为滋生传染病的温床，缺乏干净的水源更使他们的情况雪上加霜。
而对于染病的印第安人，西班牙殖民者也没有救治，而是任其自生自灭。因此，在西班牙人来到新大陆之后，美洲在之后的一百年间爆发了数次疫情。 据估算，墨西哥地区的原住民人口在这一百年间从3000万下降到了不足100万。 天花在17世纪的美洲没有掀起什么大风浪，不是因为得到了有效的防治，而是因为印第安原住民的人口数已经降到了谷底。 
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