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作者：中华医学会结核病学分会 通信作者：唐神结，首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所；李亮，中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心；姚岚，同济大学附属上海市肺科医院 引用本文: 中华医学会结核病学分会. 利奈唑胺抗结核治疗专家共识（2022年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(10): 988-995. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220320-00220. 利奈唑胺是治疗耐多药结核的核心药物。2018年中华医学会结核病学分会发布了《利奈唑胺抗结核治疗专家共识》。随着利奈唑胺在临床广泛使用、临床医生对利奈唑胺认识的提高以及研究取得更多进展，中华医学会结核病学分会再次组织专家对此共识进行了更新，形成《利奈唑胺抗结核治疗专家共识（2022年版）》，以期对临床工作发挥指导作用。共识中包含了利奈唑胺的分子结构与作用机制、药效学研究、药代动力学研究、临床应用研究、适应证、禁忌证及相对禁忌证、剂量、用法及化疗方案的制定、不良反应和临床应用注意事项几部分。这一版更新了利奈唑胺的耐药机制，并根据推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）方法对医学证据评级和进行推荐。 根据世界卫生组织（WHO）《2021年全球结核病报告》，估算全球每年新发结核病患者约为990万例，中国患者占8.5%，约84.2万例，排名第二；2020年全球经细菌学确诊的肺结核占总患者的59%，中国为55%；全球新发细菌学确定的利福平耐药结核病（rifampicin resistant tuberculosis，RR-TB）为15.8万例，中国约1.6万例，也位居世界第二［1］。全球范围内，结核病仍然是导致死亡的十大原因之一。近年来，利奈唑胺在治疗耐多药结核病（multidrug resistant tuberculosis，MDR-TB）和利福平耐药结核病中的作用进一步得到了国际、国内专家的肯定。《2019 WHO综合指南：耐药结核病的治疗》［2］及《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）》［3］中将其列为长疗程方案中A组首选药物。2018年，中华医学会结核病学分会曾发布了《利奈唑胺抗结核治疗专家共识》［4］，该共识对指导利奈唑胺在结核病中的临床应用起到了重要作用。近年来，随着利奈唑胺在临床使用越来越广、临床医生对利奈唑胺认识的提高以及利奈唑胺的研究进展，需要对《利奈唑胺抗结核治疗专家共识》进行修改与完善。鉴于此，中华医学会结核病学分会组织专家对此进行了更新，以供国内同道借鉴。本共识采用WHO推荐的推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）方法对医学证据评级和推荐，强烈推荐（1级）明确显示干预措施利大于弊，有条件性推荐（2级）提示利弊不确定或无论证据级别的高低均显示利弊相当。证据质量及其定义如下。高质量（A）：对估计的效应值非常确信，估计值接近真实值，进一步研究基本不改变该估计效应值的可信度。中等质量（B）：对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度。低质量（C）：对估计的效应值确信程度有限，估计值与真实值可能不同，进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度。极低质量（D）：对估计的效应值不能确信，估计值与真实值很可能完全不同，进一步研究有可能不确定该估计效应值的可信度。 一、分子结构与作用机制 利奈唑胺属恶唑烷酮类抗菌药物。利奈唑胺化学名称：（S）-N［［3-［3-氟-4-（4-吗啉基）苯基］-2-氧代-5-恶唑烷基］甲基］-乙酰胺，分子式为C16H20FN3O4，相对分子质量为337.35。2007年12月，我国国家药品监督管理局批准利奈唑胺上市，适用于革兰阳性球菌感染。 利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，与结核分枝杆菌核糖体50S亚基结合，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成［5, 6］。由于该药独特的作用部位和方式，故与其他的蛋白质合成抑制剂间无交叉耐药发生，与常用的抗结核药物之间无交叉耐药性，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生［4，7］。由于人类线粒体核糖体RNA与细菌核糖体靶点具有同源结构，利奈唑胺还可与人线粒体结合并抑制蛋白质合成，这是临床使用中的毒性机制［8, 9］。在我国的耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）菌株中利奈唑胺的耐药率达10.8%，在广泛耐药结核病（extensive drug resistant tuberculosis，XDR-TB）中则高达60%［10］，rplC和rrl基因的突变可能与结核分枝杆菌对利奈唑胺的耐药性相关［10, 11, 12, 13, 14, 15］。 二、药效学研究 大量体外实验研究显示，利奈唑胺具有较强的抗分枝杆菌作用，其抗结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）值为0.125~1.000 mg/L，对敏感菌株和耐药菌株均具有同等的抗菌活性，对快速增殖菌和静止期菌群均具有抗菌作用［16, 17, 18］。在体外中空纤维感染模型和动物模型中进行实验，利奈唑胺和贝达喹啉联合使用对H37Rv和18b菌株在两种代谢状态下（对数期和持留期）有协同杀菌作用［19］。除了杀菌作用外，利奈唑胺对感染免疫反应的各个方面也有影响［20］。体外和临床前的证据表明，利奈唑胺在内毒素或病原体的刺激下抑制免疫细胞的吞噬能力、细胞因子的合成和分泌以及免疫相关基因在mRNA水平的表达。利奈唑胺的免疫调节作用不仅可以减轻感染时促炎细胞因子过度或长时间释放所引起的炎症损伤，而且可以用于减轻非感染性炎症的症状。 利奈唑胺的24 h内血药浓度-时间曲线下面积（AUC0~24）达到96 mg·h-1·L-1阈值时，线粒体酶基因抑制达到50%［21］，产生毒性作用。利用中空纤维感染模型研究发现，利奈唑胺最佳的分枝杆菌灭菌活性与AUC0~24/MIC相关，该比值为119时达到了最佳的微生物杀灭效果［22］。在利奈唑胺剂量为300和600 mg/d（或每隔1 d使用2倍的该剂量）时，分别在87%和>99%的患者中实现了这一目标。但300 mg/d未达到与利奈唑胺毒性相关的AUC0~24，600 mg/d时<20%的受试者中达到该毒性相关剂量［22］。这提示利奈唑胺300 mg/d表现良好，我们可以进一步在试验中探讨最佳剂量。 三、药代动力学研究 利奈唑胺口服吸收迅速、完全，600 mg/d、每12小时1次，0.5~2.0 h达峰，峰值血清浓度为10.3~14.7 mg/L［4］。食物的存在不影响其吸收，与氢氧化镁和氢氧化铝等抗酸剂合用对口服吸收没有影响，因此在临床症状稳定的患者中给药途径可以从静脉注射改为口服。口服利奈唑胺的生物利用度接近100%［5, 6］，并显示出良好的组织渗透性，在肺泡上皮表面衬液、支气管黏膜、干酪样肉芽肿和脑脊液中浓度高［5，23, 24, 25］。在病变骨组织、脓液和肉芽组织样本中浓度也较高［26, 27］。利奈唑胺的血浆蛋白结合水平约为31%，分布体积接近全身含水量40~50 L，血浆半衰期为3.4~7.4 h。约65%的药物通过非肾脏清除，成为无活性代谢物，即氨基乙氧基乙酸代谢物（A）和羟乙基氨基乙酸代谢物（B）。约30%的药物在尿液中以原型排泄，约50%作为无活性代谢物随尿排出。细胞色素酶P450在利奈唑胺代谢中起次要作用。老年患者、轻中度肝损害或慢性肾功能衰竭患者的利奈唑胺血浆浓度与健康或年轻志愿者相似，因此无需调整剂量。但许多研究发现肌酐清除率降低是血液学不良事件的风险因素。对肾功能不全患者，利奈唑胺的二种主要代谢产物可能会产生蓄积，且随肾功能不全的严重程度增加而增加，但蓄积的临床意义未知。因此，建议对严重肾功能不全患者应仔细评估。儿童利奈唑胺的清除率高于成人，导致儿童每公斤体重对药物的日剂量要求更高［6，28］。利奈唑胺表现出非线性的药代动力学［29］，因此基于剂量的分析不能准确反映利奈唑胺的暴露-反应关系。利奈唑胺的治疗窗口窄，通过血药浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）可以分析利奈唑胺的个体最佳药物剂量［2，8，28，30］。目前已有简单、无创的测试（如唾液样本）方法用于利奈唑胺的TDM［31, 32, 33］。 四、临床应用研究 1. 利奈唑胺治疗MDR/XDR-TB的有效性评估：荟萃分析结果显示，利奈唑胺治疗组的治疗成功率为77.36%（95%CI 71.38%~82.83%），痰培养阴转率为88.45%（95%CI 83.82%~92.38%）［7，34］。在XDR-TB患者中，利奈唑胺治疗组的痰培养阴转率和治疗成功率也分别达到93.2%和67.4%［35］。一项评估患者治疗成功或死亡与单个药物使用关系的荟萃分析显示，利奈唑胺的使用与治疗成功呈正相关，也与降低病死率显著相关［36］。但是含利奈唑胺的方案治疗成功率仅为77.36%（95%CI 71.38%~82.83%，P=0.036 5），远低于痰培养阴转率，这可能和失访、治疗失败、因不良反应而停药及复发有关［34］。我国的一项回顾分析显示，使用含利奈唑胺的方案可以使XDR-TB患者获得良好治疗结果的可能性几乎高出27倍［37］；另一项回顾性研究结果显示，使用含利奈唑胺治疗方案的耐多药结核性脑膜炎患者的病死率显著低于对照组［38］。 基于一项南非的临床研究［39］，2020年的WHO结核病整合指南中推荐，在实施性研究的条件下对氟喹诺酮类耐药的、既往未暴露于贝达喹啉和利奈唑胺或暴露时间短于2周的MDR/RR-TB患者，可使用疗程 6~9个月的BPaL（贝达喹啉、普瑞玛尼、利奈唑胺）方案［40］。这个方案在全球范围内不能作为常规方案使用，仍需要更多疗效和安全性方面的证据。对于无法根据WHO现有建议制定有效方案的患者，BPaL方案可作为最后手段。该方案也可以用于符合条件的HIV感染患者。 对肺外结核，我国的一项研究发现，含利奈唑胺方案治疗治疗术后耐多药脊柱结核患者，成功率为12/16，治疗失败率为4/16，植骨融合率为13/16，临床疗效确切［41］。 2.利奈唑胺治疗MDR/XDR-TB的安全性评价：利奈唑胺长期使用的安全性和耐受性仍是值得关注的问题。耐多药治疗的不良事件检测报告显示［42］，利奈唑胺相关不良事件依次为：周围神经病变（40.2%，括号内为发生率，下同）、贫血（26.1%）、视神经病变（5.4%）、肾功能衰竭（5.4%）、骨髓抑制（3.3%）和血小板减少（3.3%），少见不良事件有胰腺炎、腹泻、低钾血症、恶心呕吐、念珠菌病、鼻出血、听力下降、肝毒性、胎动增加、高乳酸和皮疹［43, 44］。因严重不良反应而停用利奈唑胺的比例为14.1%［45］。多篇文献报道神经病变为不可逆性［8，28］，但神经病变和使用剂量、治疗时间及累积剂量的相关性仍未达成统一意见［28，46］。利奈唑胺骨髓抑制多与高剂量使用相关［34］。 3. 利奈唑胺治疗MDR/XDR-TB的剂量和疗程：目前关于利奈唑胺的剂量和疗程尚无统一的意见。文献报道利奈唑胺的疗程为1~36个月，剂量有300~1 200 mg/d，世卫组织推荐至少使用6个月，全程使用更能获益［2，40，47］。600 mg/d的剂量似乎在疗效和毒性之间取得平衡，但尚无定论［48, 49］。也有作者认为强化期使用利奈唑胺1 200 mg/d能获得较高的早期杀菌活性，但该剂量与毒性显著相关［50］。减少利奈唑胺的剂量可降低骨髓抑制的发生率，但不能降低神经系统不良反应的发生率［35］。有条件的地区，可以通过对利奈唑胺的血药浓度监测，来确定最佳个体给药剂量［2，8，28，30，50］。 4. 利奈唑胺在结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）中的应用：目前，利奈唑胺治疗结核性脑膜炎的临床证据有限，合适的剂量与疗程尚未确定。《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》推荐强化期的抗结核治疗采用利奈唑胺静脉使用，可能使重症患者获益［51］。回顾性研究提示，在重症结核性脑膜炎及儿童结核性脑膜炎中加用利奈唑胺可获益［52, 53］。 5.利奈唑胺在特殊人群中的应用：老年人和10~14岁的儿童使用利奈唑胺比较安全［2, 3, 4，40，47］。在儿童中长期使用（>28 d）利奈唑胺的报道较少［54, 55］。有报道利奈唑胺用于年龄<10岁的儿童（中位年龄为3.6岁），中位治疗时间13个月，达到93%的无复发率［56］。在患儿中长期使用利奈唑胺时需特别关注药物不良反应［57］。有作者对31例平均年龄为7.27岁（28 d~17岁）的结核患者中使用利奈唑胺，平均使用时间为8.85个月［9］。有13例（42%）患者的不良事件很有可能或明确与利奈唑胺相关，包括消化系统症状、血液学毒性、神经病变和乳酸性酸中毒，但未观察到肝肾毒性。当利奈唑胺剂量增加到1 200 mg/d时，有2例患儿出现危及生命的乳酸性酸中毒，在利奈唑胺停药后均恢复正常。考虑到利奈唑胺的血液学毒性和周围神经病变，孕妇应避免使用［14］。 五、适应证 根据以上的基础和临床研究结果，结合WHO及我国相关指南［2, 3, 4，40，47］，利奈唑胺的治疗适应证如下。 利奈唑胺可用于：（1）RR/MDR-TB、准广泛耐药结核病（pre-XDR-TB）、XDR-TB［58］的治疗方案中，而且为长疗程方案的治疗核心药物。（2）耐药TBM、病原学确诊或临床高度怀疑的重症TBM（明显的意识障碍、持续高热及反复惊厥、顽固性颅高压、脑膜脑炎型、脊髓型）或常规抗结核方案治疗效果不佳的难治性TBM。 推荐意见1：利奈唑胺可用于耐药肺结核及肺外结核病的治疗（1A）。 推荐意见2：利奈唑胺可用于耐药、重症和难治性结核性脑膜炎的治疗（1B）。 六、禁忌证及相对禁忌证 参照WHO相关指南［2，40，47］，利奈唑胺的禁忌证及相对禁忌证如下： 1.禁忌证：（1）对利奈唑胺或本品含有的其他成分过敏者；（2）正在使用任何能抑制单胺氧化酶A或B的药物（如苯乙肼、异卡波肼）的患者，或2周内曾经使用过这类药物的患者。（3）利奈唑胺与5-羟色胺类制剂（5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、5-羟色胺受体激动剂、哌替啶或丁螺环酮）同时使用可能会引起5-羟色胺综合征，列为禁忌［59, 60］。 推荐意见3：利奈唑胺过敏者禁用（1A）；2周内使用过单胺氧化酶抑制剂的患者禁用（1B）；使用5-羟色胺类制剂的患者禁用（1B）。 2.相对禁忌证：（1）利奈唑胺有引起骨髓抑制的风险，如果有潜在的骨髓抑制性病变，如造血系统疾病、肿瘤化疗后，或明显的白细胞和血小板减少，或中重度贫血；（2）利奈唑胺可引起视神经炎，患者如果存在视力损害、视物模糊、视野缺损等情况，需经眼科专家评估后方可使用；（3）利奈唑胺不建议用于妊娠妇女，只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，才考虑使用；（4）哺乳期妇女；（5）利奈唑胺有引起惊厥的报道，有癫痫发作病史的患者需慎用；（6）利奈唑胺有增压作用，因此慎用于高血压未控制的患者、嗜铬细胞瘤、甲状腺机能亢进的患者和使用以下任何药物的患者：直接或间接拟交感神经药物（如伪麻黄碱）、血管加压药物（如：肾上腺素、去甲肾上腺素），多巴胺类药物（如：多巴胺、多巴酚丁胺）。 推荐意见4：有以下情况的患者慎用利奈唑胺：骨髓抑制、视神经炎、癫痫病史、血压升高风险、孕妇及哺乳期妇女（1B）。 七、剂量、用法及化疗方案的制定 （一）剂量与用法 根据WHO和我国相关指南以及临床研究资料，建议利奈唑胺剂量和用法如下。 1.成人RR/MDR-TB、pre-XDR-TB及XDR-TB：（1）降阶梯疗法：利奈唑胺初始剂量为600 mg/次、2次/d，4~6周后减量为600 mg/次、1次/d；如果出现严重不良反应还时可减为300 mg/d，甚至停用；口服或静脉滴注均可，可同时服用维生素B6 50~100 mg/d以预防血细胞减少；总疗程为9~24个月。（2）中低剂量疗法：利奈唑胺剂量为600 mg/d，如果出现严重不良反应时可减为300 mg/d，甚至停用；口服或静脉滴注均可，可同时服用维生素B6；总疗程为9~24个月［2, 3, 4，40］。 2.儿童RR/MDR-TB、pre-XDR-TB及XDR-TB：12岁以上儿童建议的利奈唑胺剂量为10 mg·kg-1·次-1，每8小时1次，不宜超过900 mg/d；10~12岁儿童建议的利奈唑胺剂量为10 mg·kg-1·次-1，1次/12 h，不宜超过600 mg/d；总疗程为9~24个月［2, 3, 4，40］。口服或静脉滴注均可。 3.耐药、重症及难治性TBM：RR/MDR-TB、pre-XDR-TB及XDR-TB参照以上推荐剂量和疗程。利奈唑胺治疗重症及难治性TBM的推荐剂量为：成人、12岁及以上儿童患者建议给予利奈唑胺600 mg、每12小时1次，静脉滴注或口服600 mg/次，2次/d；10~12岁儿童建议按10 mg·kg-1·次-1，每8小时1次，静脉滴注或口服，不宜超过600 mg/d。总疗程不超过2个月［51, 52］。 推荐意见5：成人用于耐多药结核可采用降阶梯疗法或中低剂量疗法（1B）；>10岁儿童可使用利奈唑胺治疗耐多药结核，使用剂量根据公斤体重换算（1B）；重症及难治性TBM患者可短期使用利奈唑胺（1B）；合并乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、肾功能不全、轻中度肝功能异常、人免疫缺陷病毒抗体阳性及老年患者（≥65岁）患者使用利奈唑胺时无需调整剂量（1B）。 （二）化疗方案的制定 依据WHO和我国指南，在具有可靠药敏试验结果的情况下，利奈唑胺应与至少3种对患者分离菌株具有体外敏感性的药物联合组成化疗方案。在缺乏可靠药敏试验结果时，利奈唑胺至少与4种可能敏感或从未使用过的药物联合组成化疗方案。利奈唑胺不可单独添加至一种已经失败的化学治疗方案中。 八、不良反应 利奈唑胺常见不良反应有胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、骨髓抑制（血小板减少、贫血、白细胞减少）及周围神经炎和视神经炎。骨髓抑制可较严重，甚至威胁生命，减少剂量或停药后可逆。周围神经炎和视神经炎在减少剂量或停药后恢复慢。少见的不良反应有：前庭功能毒性（耳鸣、眩晕）、抑郁、乳酸性酸中毒、腹泻、头痛、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、味觉改变、肝功能异常（包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶及总胆红素升高等）、肾功能损害及5-羟色胺综合征等。 推荐意见6：利奈唑胺常见不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制及周围神经炎和视神经炎，肝肾功能损害少见（1A）。 九、临床应用注意事项 1.用药前需告知利奈唑胺的不良反应和注意事项。 2.制定方案时需经专家组讨论，强调必须联合用药，切忌单独加药。 3.用药需在结核病专科医生的指导下使用，并实施直接面试下督导（DOT）或针对耐多药结核病患者的DOT-plus管理策略。 4.用药1个月内需每周监测血常规，以后每2周复查1次血常规。如贫血和白细胞血小板减少进行性加重，则减量使用或停药，并密切监测血常规。 5.治疗前常规行视力检查，治疗中监测视力、视野变化。若出现视力减退或视野缩小应减量使用或停用，并至眼科就诊。 6. 利奈唑胺是一种可逆的、非选择性的单胺氧化酶抑制剂，与类肾上腺素能类（拟交感神经）药物有潜在的相互作用，可引起加压，应避免合用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物。也应避免使用酪胺含量高的食物或饮料。 7. 利奈唑胺联合使用选择性5-羟色胺类药物时可能增加5-羟色胺综合征的风险。禁止合并应用5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药物、5-羟色胺及5-羟色胺受体激动剂等药物。 8.在应用利奈唑胺过程中，若患者反复出现恶心和呕吐、有原因不明的酸中毒或低碳酸血症，需要立即进行检查，以排除乳酸性酸中毒。 9.长期使用时需注意引起的二重感染，如伪膜性肠炎。 10.利奈唑胺可引起周围神经炎和视神经炎，在与有相同不良反应的结核药物（如高剂量异烟肼、丙硫异烟胺及乙胺丁醇等）同时使用时，尤应注意观察和监测。出现相应症状时应及时请神经内科、眼科协助治疗，并调整使用剂量。有条件的地区可以实施血药浓度监测。 11.在利奈唑胺治疗期间，应按照规范定期检查痰涂片和痰培养，监测抗结核药物的药敏试验结果，定期复查X线胸片或胸部CT。 在临床上，利奈唑胺长期使用时的有效性和安全性是最被关注的问题。这需要基础医学、药学和临床医学的专家们一起通力合作，探索出最佳治疗剂量和疗程，在保证治疗疗效的基础上力求不良反应最小。最后，希望在下一次修订时有更多的循证医学证据提供参考。
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