镁锂试剂[1] 正丁基锂拔溴的低温反应该怎么放大？

前言

用正丁基锂和芳卤进行锂卤交换反应时，一般都需要干冰丙酮浴之类的低温条件，这与锂化中间体的稳定性以及副反应控制有关。

对于很多实验室而言，低温锂化反应的放大是很难实现的，一般只能多批次堆料。

这种低温锂卤交换反应，用格氏试剂代替锂试剂是常用的放大解决策略，后续推文中会介绍相关案例。

但如果格氏试剂反应不好，锂试剂又需要低温，该怎么放大呢？

兼具锂试剂活性和格氏试剂稳定性的镁锂试剂

• 锂试剂的缺陷
  

2,6-二溴吡啶，拔溴锂化，和DMF反应合成醛。

1. 正丁基锂拔溴需要低温反应，难以放大。

2. 正丁基锂的当量对反应正常至关重要，放大时难以控制。

3. 若正丁基锂的当量过量，则会生成二锂化28，最终生成二醛杂质29。

4. 若正丁基锂的当量不足，则锂化中间体27会和剩余的原料13发生反应，生成30和31，进而生成杂质32。

   [卤素迁移反应，也称为卤素舞蹈，Halogen dance (HD)，可参考：科研最前线系列[3]：还能这么玩！卤素舞蹈新跳法，碱催化卤素转移策略在杂环芳烃C-H醚化中的应用]

5. 用非配位溶剂DCM或者甲苯代替THF，反应会更干净，但仍需低温反应，因为锂化中间体27在-50度以上不稳定。

   [非配位溶剂以及锂化的溶剂效应，参考：锂化系列[2] 还是2,5-二溴吡啶，女票非要在2-位锂化，我该怎么办？]
   

• 格氏试剂的缺陷：
  

1. 活性欠佳：即使在优化后，i-PrMgCl的反应也相对缓慢，需要过量的i-PrMgCl才能完成。

2. 而且会形成超过5%的副产物2-甲酰基-6-异丙基吡啶。

• 镁锂试剂的优势：

1. 具有和格氏试剂相当的稳定性。不需要低温反应。

2. 活性介于锂试剂和格氏试剂之间。

3. 对试剂当量的要求也没有锂试剂那么严格。

4. 适合放大，该工艺成功合成25公斤级化合物26。

• 小结：

1. 锂试剂够活泼，但不稳定，需要低温。

2. 格氏试剂够稳定，但活性欠佳。

3. 镁锂试剂则兼具两者优势，既有稳定性，又有活性，还不需要低温反应。

4. 镁锂试剂一般由正丁基锂和相应的格氏试剂（常用正丁基氯化镁，异丙基氯化镁等）原位生成，操作方便。
   

实验操作：

Dry toluene (45.3kg) and n-BuLi (1.63 M in hexane, 45.8 kg, 109 mol) were charged to a 800 L reactor and cooled to -10 °C. n-BuMgCl (1.95 M in THF, 26.9 kg, 54.6 mol) was added over 30 min, while maintaining the temperature at -10 to 0 °C, and the mixture was stirred at -10 °C for 30 min. A solution of 2,6-dibromopyridine (34.92 kg, 144.8 mol) in toluene (228 kg, KF = 69 ppm) was added dropwise over a period of 1 h while keeping the temperature of the mixture below -5 °C. The resulting suspension was stirred at -10 °C for 2.5 h. The mixture was transferred via cannula to a cooled solution (-10 °C) of DMF (14 kg, 188.9 mol) in toluene (43.2 kg) while maintaining the temperature below 10 °C. The solution was allowed to stand at -5 to -10 °C for 30 min and then transferred via a Teflon cannula to an aqueous citric acid solution (56.6 kg in 105 L of water) while maintaining the temperature of the mixture below 20 °C. After stirring the mixture below 20 °C for 10 min, the organic layer was separated and washed with water (105 L). The organic layer was concentrated to ca. 130 L, in vacuo, and was used in the next step. HPLC analysis showed that the desired product was obtained in 91% assay yield (25.0 kg)参考文献 JOC.2001,66,6775