 定义/概述 转录因子蛋白质的SMAD家族之一，由SMAD4位于染色体18q21.1上的基因 552个氨基酸多肽，分子量为60.439 Da有两个功能域，称为MH1和MH2 肿瘤抑制因子，抑制TGFβ信号通路，抑制上皮细胞生长SMAD4 蛋白由胰腺癌位点 4( deleted in pancreatic carcinoma locus 4,DPC4) 编码,于 1996 年被首次确认为抑癌基因,属于 SMAD4家族成员之一。 SMAD4家族是一组直接将细胞外信号转导到细胞核的蛋白,共有 8 种不同的 Smads,其中 Smad4 是调节转化生长因子 β( transforming growth factor β,TGFβ)信号转导的中枢细胞内介质,已发现其在多种实体肿瘤中低表达或缺失表达,与肿瘤发生、发展密切相关。 SMAD4作为TGF-β信号传导的中心介质，在细胞分化、迁移、侵袭和凋亡中发挥作用。 TGFβ 在肿瘤的发生、发展中是一把“双刃剑”，即在肿瘤早期作为抑癌因子出现，而在肿瘤晚期则通过自 分泌（作用于癌细胞本身）和旁分泌（作用于癌细胞周围的微环境）方式刺激肿瘤浸润、转移。
SMAD4 蛋白家族是介导 TGFβ 信号在细胞内转导的一组蛋白，是 TGFβ信号从细胞质进入细胞核的中心环节，抑制型SMAD4可阻断受体磷酸化，使受体复合物降解，抑制信号的转导。目前已发现9种SMAD4蛋白在信号转导中发挥不同的作用。 基本特征 SMAD4大约55%的胰腺导管腺癌、25%的肝外胆管癌、34%的壶腹癌和10 - 20%的结肠直肠癌(包括阑尾） 大多数SMAD4人类癌症中的基因突变是mad同源2区(MH2)的错义、无义和移码突变，它们干扰SMAD4蛋白的同源寡聚体形成和SMAD4和SMAD2蛋白之间的异源寡聚体形成，导致TGFβ信号传导的中断 SMAD4的免疫组织化学染色显示细胞核染色的丢失，实际上是一种替代方法。 SMAD4基因突变。 SMAD4（DPC4）抑癌基因的失活是近年来在胰腺癌方面的一个研究热点，大约 55%的患者存在 SMAD4 基因的失活，从而影响 TGFβ 家族的信号转导，使其不能有效地发挥抗增殖作用。 病理生理学 SMAD4与受体调节的Smad(R-Smad)如SMAD2、SMAD3、SMAD1、SMAD5和SMAD8(也称为SMAD9)相互作用形成异源三聚体复合物 一旦进入细胞核，SMAD4和2个R-Smad的复合物与DNA结合，并根据细胞环境调节不同基因的表达 临床特征 SMAD4也在常染色体显性疾病幼年性息肉病综合征中发现突变，其特征在于胃肠道中的错构瘤性息肉 突变SMAD4(大多是替代)会导致Myhre综合征，这是一种罕见的遗传性疾病，其特征是精神残疾、身材矮小、不寻常的面部特征和各种骨骼异常 SMAD4核表达的缺失结合其他免疫标记可用于确定未知原发转移情况下的肿瘤来源 在胰腺组织中，SMAD4核表达的缺失可以区分恶性(原位或侵袭性)与良性过程；特别有助于活检 在播散性阑尾黏液性肿瘤中，SMAD4蛋白表达缺失与肿瘤分级高、预后差相关 在幼年型结肠息肉增多的患者中，息肉中SMAD4的缺失有助于幼年型息肉综合征的诊断 预后因素 在结肠直肠癌中，与SMAD4wt对照相比，SMAD4m肿瘤分期更高，更可能以粘液分化为特征，更可能发生在克罗恩氏病，更可能同时存在RAS突变。 判断：与周围基质细胞、淋巴细胞或良性上皮细胞中保留的核染色相比，肿瘤细胞中SMAD4的核表达缺失 病例展示
免疫组织化学染色显示肝外胆管癌中SMAD4表达缺失。介入的非肿瘤性导管上皮作为阳性内部对照。
免疫组化染色显示幼年息肉综合征患者的大部分幼年息肉上皮细胞中SMAD4表达缺失。邻近的非肿瘤上皮细胞、淋巴细胞和基质细胞中有完整的SMAD4核染色。
免疫组织化学染色显示胰腺导管腺癌SMAD4缺失
升结肠粘液性ACA病例，具有两种不同但相邻的表型:隐窝细胞/神经内分泌癌(A-C)和经典粘液性ACA (D-F)，免疫组织化学染色证实嗜铬粒蛋白仅在隐窝细胞/神经内分泌成分中表达(B，E ), Smad 4在肿瘤的两个区域均表达缺失(C，F)。放大倍数:200倍。 例1-免疫标记帮助我们总是好的。累及胃粘膜的底部腺癌显示细胞核缺失SMAD4/DPC4，这一发现表明它已经从胰胆管系统扩散开来。   例2-SMAD4缺失表达有助于确诊胰腺导管腺癌诊断。这是一个十二指肠粘膜#PDAC。SMAD4表达在PDAC(上半部分)丢失，但保留在B9十二指肠(左下)。记住只有缺失表达才有意义。   例3-胰头肿块的FNA细胞块。有用的好例子SMAD4缺失。  例4-当你有一个胆管活检与一些非典型腺体，但你不确定是否有癌症，IHC可以帮助！ 例5-#胰胆管#IHC为SMAD4/DPC4证明在这种细胞块制备中的核表达缺失是诊断胰腺癌，尤其是高分化肿瘤的一个有用特征。其他有用的IHC是p16(缺失)和p53(缺失或过表达)。 例6-胃幼年性息肉伴有异型增生区。DPC4/SMAD4在幼年性息肉区域表达缺失。 例7-这种胰腺导管腺癌已经扩散到肝脏，并“定居”在门静脉的胆管中。同一汇管区中的单独胆管不受影响。恶性细胞核显示缺失SMAD4/DPC4。 例8-胰胆管腺癌“定居”十二指肠粘膜。当SMAD4/DPC4丢失，对确诊帮助很大。 例9-SMAD4缺失不仅发生在胰胆管，也可见于胃肠道上部和下部，尽管不太常见。 |
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