 表皮生长因子受体（EGFR）是最常见的驱动基因，占中国非小细胞肺癌（NSCLC）病例的50%。外显子21 L858R取代和外显子19缺失，由于其对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的比例和敏感性大，被称为常见突变或经典突变。到目前为止，FDA已经批准了11个EGFR-TKI用于治疗具有EGFR常见突变的非小细胞肺癌。然而，另外10-20%的EGFR不常见突变，包括外显子18突变和外显子20插入，以及其他可能受益于EGFR-TKI的罕见突变仍然不确定。此外，3.74%的中国非小细胞肺癌中也发生了复杂突变。引入额外的突变可能会改变EGFR酪氨酸激酶结构域的分子构象，导致TKI亲和力的改变，从而影响临床结果。目前，关于EGFR罕见突变患者的治疗尚无共识。罕见突变的临床病例报告具有很大的参考价值。 EGFR V843I替代突变的频率在肺癌患者中非常低。目前在30454名NSCLC患者中只发现3名患者携带V843I突变。 然而，先前的研究表明，EGFR V843I突变有助于促进肿瘤发展，并通过EGFR-TKIs的结构修饰提供对EGFR-TKI的抗性，这些修饰与EGFR T790M突变背景下的结构修饰相当。当前有一名IV期携带EGFR L858R / V843I突变复合体的NSCLC患者在奥西替尼治疗中受益匪浅。这是已知的第一例NSCLC患者，其携带EGFR L858R / V843I突变复合体对奥西替尼反应良好。 EGFR L858RI和V843I突变共存，Ⅳ期肺腺癌伴脑转和骨转 2018年10月，一名41岁不吸烟的中国女性因背痛确诊入院。计算机断层扫描和磁共振成像扫描显示右肺和脑转移的病变（5.0 cm×4.4 cm）。全身骨扫描显示骨转移，双肺多发结节，纵隔淋巴结稍大，右胸膜增厚，右胸腔中度积液。胸腔穿刺引流后，抽出1800 mL黄色胸腔积液。细胞学检查发现胸膜液中的腺癌细胞。根据苏木精和曙红染色的结果，诊断出患有肺腺癌（T2N2M1，IV期）。使用循环肿瘤DNA靶向下一代测序（NGS）对450个癌症相关基因进行血液和胸膜液的突变分析。在血液和胸膜液中检测到EGFR外显子21中体细胞L858RI和V843I突变的共存。
肺腺癌和脑/骨转移的疾病时间表
苏木精和曙红染色的结果 检测出EGFR L858R和V843I双点突变 奥希替尼稳定病情，并持续控制脑转和骨转病变 奥西替尼治疗（80mg每日）联合全脑放疗（WBRT）（30 Gy/3次）和总目标体积（GTV）（40 Gy/10次）治疗其他转移病变于2018年11月15日启动。治疗诱发部分反应（PR，1.9 cm ×0.9 cm），持续12个月。此时，右下肺病变扩大（3.4 cm × 3.2 cm），提示疾病进展。因此，患者开始接受奥西替尼（每日80 mg）和贝伐珠单抗（每日500 mg）的联合治疗，直到2020年6月，病情稳定。值得注意的是，在治疗期间，患者实现了转移性脑和骨病变的持续控制，并且没有观察到不良事件。 L858R / V843I复合突变的晚期肺腺癌仍旧面临挑战 这是一个非常罕见的L858R / V843I复合体细胞突变患者受益于奥西替尼的病例。V843I替代在EGFR中的作用知之甚少。关于EGFR-TKIs对具有L858R / V843I复合突变的晚期肺腺癌的有效性的证据很少见，只有种系V843I突变的散发病例被报道。值得注意的是，一份初步报告显示，具有种系V843I突变的患者对厄洛替尼表现出耐药性。使用含有L858R / V843I化合物突变的KCL-PLA1细胞系的临床前研究表明，对第二代EGFR-TKI具有耐药性。当前只发现此NSCLC患者患有EGFR V843I种系突变，接受奥西替尼，获得PR 7个月。 TKI与EGFR的结合将受到双突变体（V843I + L858R）EGFR中Arg841的抑制，从而导致多种TKI抗性。当前奥西替尼的工作原理仍然未知。可能是由于奥希替尼其单苯胺基嘧啶化合物3D结构，通过靶向半胱氨酸-797残基，可以很容易地不可逆地与EGFR激酶结构域结合，避免了L858R/V843I引起的空间阻碍。还需要对奥西替尼专门针对EGFR L858R/V843I突变患者疗效进行进一步研究。 主要少见突变：EGFR S768I 、L861Q或G719X 临床上常将 18 外显子 G719X 点突变（发生率约 3%），20 外显子 S768I 突变（约 2%）和 21 外显子 L861Q 突变（约 2%）称为主要少见突变，这 3 种少见突变较为常见，对二代或三代 TKI 敏感。在2022年NCCN NSCLC V5版指南中，针对EGFR S768I 、L861Q或G719X突变提出的首选方案为阿法替尼或奥希替尼；其他方案：厄洛替尼或吉非替尼或达克替尼。
阿法替尼是二代TKI，汇总分析数个研究中伴有G719X、S768I、L861Q突变的32例患者的疗效显示，接受阿法替尼每天40mg或50mg治疗客观缓解率（ORR）为66%，在21个治疗响应患者中，52%缓解持续时间超过12个月，33%超过18个月。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿法替尼治疗这三种不典型罕见EGFR突变晚期NSCLC患者。
在阿法替尼II期LUX-Lung2和III期LUX-Lung3及LUX-Lung6研究的事后分析显示，有38例患者伴有18-21外显子罕见突变（L861Q、G719S、G719A、G719C、S768I），ORR为71.1%，中位无进展生存期（PFS）为10.7个月，中位总生存期（OS）为19.4个月。此外，一项大规模回顾性研究分析了693例检测到EGFR罕见突变患者的疗效，110例主突变为G719X、S768I、L861Q的患者ORR为60%，治疗失败时间为10.8个月；35例罕见突变为共突变的患者ORR为77%，治疗失败时间为14.7个月。 奥希替尼为第三代不可逆EGFR-TKI，基于它的显著疗效，一项韩国研究者开展的II期临床研究评估36例罕见EGFR突变患者接受奥希替尼治疗疗效。36例患者中，53%的患者是G719X突变，25%是L861Q突变，22%是S768I突变，1例L747S突变，1例S720A突变，1例18外显子的缺失，1例20号外显子的插入性突变。
其中22例（61%）采用奥希替尼进行一线治疗，11例（31%）患者采用奥希替尼作为二线治疗，3例（8%）作为3线用药。但所有的患者均无既往TKI用药史。
36例罕见突变患者接受奥希替尼治疗后，有效率ORR为50%，疾病控制率DCR为89%。中位疗效持续时间DOR是11.2个月，最长的一位患者疗效持续了31个月。78%的患者出现了肿瘤的缩小。
罕见中的常见突变--EGFR 20INS 20号外显子插入突变约占1-5%，但同时也是EGFR突变的第三大变异。EGFR e20ins肿瘤对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的反应率较差，包括吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼和奥西替尼，EGFR e20ins的异质性使临床研究进一步复杂化。在2022 v5版NCCN NSCLC指南中患者系统治疗后推荐使用Amivantamab 或Mobocertinib。
2021年5月，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。 中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。 2021年9月16日，武田宣布，美FDA已加速批准其口服酪氨酸激酶抑制剂Exkivity（mobocertinib，药物代号TAK-788）上市，用于治疗携带EGFR 20ins突变、接受含铂化疗期间或之后出现病情进展的局部晚期或转移性NSCLC患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的第二款靶向疗法，也是首款口服疗法。 2020WCLC大会公布了一项I/II期EXCLAIM研究的初步结果，纳入96名局部晚期/转移性EGFR20ins NSCLC患者，所有患者每天一次口服Mobocertinib （160mg）。研究的中位治疗时间为6.5个月，独立审查委员会（IRC）评估的ORR（cORR）为23%（22/96）、研究者评估的ORR为32%、中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。接受铂类药物预处理的（n=114）患者中，中位治疗时间为7个月，cORR为26%（30/114）、研究者评估的ORR为35%（40/114）、中位PFS为7.3个月。12个月PFS率为33%。
总的来说，只针对EGFR这一个小小的靶点就可以拆分出无数个分型，虽然当前基因检测技术突飞猛进，但是还是有很多突变无法识别。当前临床研究的目的就是更精准地识别不同罕见突变的方式，为EGFR罕见突变患者寻求精准靶向药。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 媒体合作请联系：zhaoyaobaodian01 |
|
|
