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多年来铂类药物在精准治疗和免疫治疗中始终是组合用药的主力，铂类药物的主流研究之一是他的耐药机制，很多都已经在临床前模型中得到了广泛的解决，为肿瘤的治疗有指导作用。  发展历程 意大利科学家Michele Peyrone首先在1844年报道了顺铂的合成，但直到1965年Barnett Rosenberg和他的同事才观察到它的抗菌活性，很快他的抗肿瘤活性也被发现了，在1978年就被用于美国临床，一年后用于欧洲。10年后，第2个铂类药物卡铂也被用于临床。人们此后又进行了更多研究，2002年奥沙利铂也成功地进入了欧洲，美国。 在当时这三个药物相当流行，许多国家也都纷纷用于临床。多年来铂类药物的五员大将在精准治疗和免疫治疗中始终是组合用药的主力。  耐药机制 铂类药物的主流研究之一是他的耐药机制，包括药物积累，药物外排，阻止药物与靶点相互作用的因素，从靶点移除损伤的路径，以及参与细胞对损伤反应的因素和途径，这些都已经在临床前模型中得到了广泛的解决，但这些研究还是比较稀少的。 直到出现了对继发性耐药肿瘤的研究，关于恢复关键DNA修复通路，这推翻了我们一直以来在原发性耐药上做文章的固定思维，我们忽略了肿瘤细胞其实比身体的正常细胞更敏感。 药物敏感性：肿瘤对铂类药物十分敏感，其敏感性与DNA损伤应答（DDR）相关，DNA双链断裂对细胞有高度毒性，而同源重组（HR）刚好可以对双链断裂无错误修复。铂类药物诱导了DNA交联，正常细胞被Pt加合物切除的DNA损伤点可以很快地被brca1和brca2修复，但是有些肿瘤细胞不行，只要缺乏了brca1和brca2的任意一个或是功能不全都无法修复。 药物积累：多药耐药通常与药物外排增加有关，但Pt耐药细胞与药物积累缺陷有关。如：谷胱甘肽s -转移酶pi 1 (GSTP1)作为一种顺铂结合蛋白，能够隔离药物并通过溶剂可及的半胱氨酸使其失活，从而使药物积累减少。不过有新研究表明顺铂和卡铂可以通过体积调节阴离子通道（VRACs）在细胞中积累。 同源重组机制：brca1和brca2的继发性突变能够恢复基因阅读框，肿瘤细胞就会对铂类药物产生耐药，耐药后的肿瘤对顺铂和PARPi两种强效药物甚至会产生交叉耐药。对于brca2，通过末端切除来恢复HR，从而恢复一系列功能。 同源重组非依赖性机制： 机制1，在brca2缺陷型肿瘤细胞中，交叉互换的稳定性跟顺铂(和PARPi)耐药相关，但是它不是依赖HR的DDR。brca2突变细胞中MRE11核酸酶的募集会导致DNA损伤，癌细胞死亡，但PTIP损失或CHD4缺失都会导致MRE11核酸酶的募集减少，从而保护新的DNA不被降解，癌细胞产生耐药。 机制2，抑制剂1,4-二氢喹啉-4-酮衍生物可以与REV1 CTD表面的延伸TLS聚合酶Polζ的REV7亚基相结合，干扰TLS使其突变，以此提高对顺铂的敏感性，抑制黑色素瘤生长，延长生存。 表观遗传改变和耐药性：虽然对化疗产生应答的概率通常随着后续治疗的进行而降低，但在药物假期后，包括铂类药物在内的常规药物会出现重复敏感性，肿瘤细胞无法被顺铂根除。残留的部分处于生长缓慢的G0期的时候对药物耐受，生长成肿瘤细胞之后，重新表现出药物敏感性。表观遗传改变可作为不稳定和非遗传耐药的证据，他的机制是组蛋白H3赖氨酸4 (H3K4)去甲基化酶KDM5A可在DTCs中表达增加，能引起可逆的药物耐受。  促生存信号通路：促生存信号通路与抗肿瘤药物(尤其是tki)的耐药性有关。这种信号传导涉及到相互连接的通路，例如MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路两者都参与了生长因子信号传导与基因调控的耦合，从而调节细胞过程，激活增殖和下调凋亡途径。 TME和铂化合物：TME在化疗反应中的作用是复杂的，具有双重作用，既具有化疗保护作用，又具有增敏作用。与化疗保护作用相反，TME可使细胞对顺铂敏感，固有免疫的激活可能具有直接的抗肿瘤作用。TME中共生微生物群对髓源性细胞功能的调节也可能有助于铂类药物的疗效。虽然有证据证明激活驻留的免疫细胞是一种非常有前景的抗癌疗法，但机制不明确。  肿瘤基质：近年来，肿瘤细胞与由成纤维细胞、浸润的白细胞和内皮细胞组成的肿瘤基质、细胞外基质(ECM)和细胞外分子之间的相互作用得到了深入研究，肿瘤相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts, CAFs)提供促进肿瘤进展的信号，通过不同的机制促进耐药。 免疫细胞：固有和适应性免疫细胞有助于对基于pt的治疗产生应答。例如，肿瘤相关巨噬细胞可参与对顺铂和卡铂的耐药。 联合免疫疗法 免疫疗法联合Pt化合物是最有效的疗法之一。 以pt为基础的化疗有可能增强免疫治疗的疗效，诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，单独放化疗都不可以诱导ICD，但通过阻断PD1或PDL1的抗体可进一步阻断T细胞检查点，从而导致抗原和危险信号的释放，死亡的肿瘤细胞被抗原呈递细胞(APCs)吞噬。 奥沙利铂已被明确认为是ICD诱导剂 顺铂可诱导癌症新抗原，具有免疫靶向作用。可增强细胞毒性T细胞释放的颗粒酶B的通透性，提高免疫敏感性，可诱导PDL1上调，可增加T细胞浸润，诱导从“温”肿瘤向“热”肿瘤的转变。经过测序发现它诱导的基因和促炎IFNα诱导的基因部分重叠。重叠的基因包括通过干扰素调节因子的dna依赖性激活剂激活固有免疫、抗原呈递和“吃我”信号(如钙网蛋白)，增加环GMP-AMP合酶(cGAS)及其直接靶点干扰素基因刺激因子(STING)的水平，具有免疫刺激活性。 铂化合物有促进免疫的功能，其联合治疗剂量是决定顺铂或奥沙利铂联合PD-1阻断疗效的关键。顺铂、卡铂和奥沙利铂能够显著下调APC和肿瘤细胞中PD-1配体PD-L2的表达，表现出免疫刺激活性。 研发进展 未来有可能发现新一代Pt化合物，副作用少还仍有足够的DNA交联活性杀死HR缺陷型的肿瘤。研究证明大剂量卡铂化疗可治愈数例brca1或brca2相关转移性乳腺癌患者，但由于HR缺陷型肿瘤对DNA交联剂超敏，这种方法只适合年轻的患者。 目前的研究方向主要集中在多核Pt药物、反式几何Pt(II)络合物、单功能配位剂和更具惰性的Pt(IV)前体药物，纳米递送颗粒，纳米制剂或肿瘤靶向药物偶联物。如：多核铂剂triplatinNC，单功能的顺铂衍生药物菲铂，脂铂等。 纳米技术的应用比较广泛患者获益比较多。很多研究集中在提高脂质体胶囊的递送效率、释放特性和储存稳定性，以及肿瘤组织靶向性。如聚乙二醇化脂质体结构，负载顺铂的脂质体偶联抗CD24抗体等等都起到了很好的作用。 结论 铂类药物敏感性或耐药机制的发现提供了可用于临床的有价值的知识，可能用于识别生物标志物，对初始铂类药物治疗的患者进行分层，以及优化和个性化多种恶性肿瘤的治疗。 新的临床前和临床观察正在进行中，特别是关于临床疗效和耐药的潜在机制、对副作用的保护以及免疫调节特性。研究铂类药物与DNA以外的生物分子，建立新的临床前模型。对肿瘤的治疗有进一步的指导作用。 参考资料：Rottenberg S, Disler C, Perego P. The rediscovery of platinum-based cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2021 Jan;21(1):37-50. 编辑：周天苗 请“关注”，点“在看” |
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