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病毒性疾病的频发，严重威胁人类的健康和社会的安全与稳定。现有的一些病毒性疾病如艾滋病、乙型肝炎和流感等，每年可导致数百万人死亡。此外，2019年底爆发的新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）所致病毒严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）正在不断演变，并通过无症状携带者传播，进一步表明其对全球健康的高度威胁[1]。 在开发SARS-CoV-2治疗药物的紧急过程中，天然产物一直是具有不同作用机制的先导化合物的重要来源[2]，如紫草素[3]、丹酚酸C[4]、头孢蒽碱[5]、石蒜碱[6]、银杏酸[7]等。尽管目前拥有多种抗病毒药物，但由于病毒突变体的产生和对目标病毒的效果较差，往往达不到理想效果。因此，发现新的抗病毒药物至关重要，而天然产物是这类发现的一个极好的来源[8]。 天然产物是通常由自然界中活生物体产生的具有药理或生物活性的化学物质，其含有大量复杂的化学成分，作用机制复杂，是抗病毒活性成分和先导化合物的重要来源。多组分和多靶点的特点使其在治疗疾病方面比化学药具有很大优势[9]。本文根据作用机制的不同进行分类[10]，介绍发挥抗病毒作用中药有效成分（化学结构见图1）的研究进展，为研发抗病毒药物提供理论基础，也为天然药物治疗病毒性疾病的有效性提供科学依据。  1 抑制病毒的复制病毒感染特定的活细胞后，可以在病毒核酸（基因组）的控制下，利用宿主细胞的能量系统、tRNA、核糖体等合成病毒核酸和蛋白质，最后组装成结构完整、具有感染力的成熟病毒颗粒。病毒增殖的方式为复制，复制周期分为6个阶段，包括吸附、侵入、脱壳、增殖、装配及释放[11]。Zhang等[12]研究发现2种灵芝三萜类化合物和灵芝酸Y通过与病毒颗粒相互作用，阻断病毒与细胞的吸附，从而预防病毒感染，以及通过阻断肠道病毒71型（enterovirus 71，EV71）脱壳显著抑制EV71病毒RNA的复制。Gansukh等[13]研究发现槲皮素-7-O-葡萄糖苷通过抑制RNA聚合酶活性从而抑制流感病毒RNA复制。中药有效成分抑制病毒的复制见表1。   2 阻断病毒与受体的结合病毒与受体的相互作用在病毒宿主范围、组织趋向性和病毒致病机制中起着关键的调节作用[44]。阻断病毒与受体的结合在抗病毒的过程中起着重要作用。Struck等[45]在SARS-CoV S蛋白的受体结合域中发现了1个六肽，该六肽在病毒与人体细胞的结合亲和力中占有重要地位。S蛋白介导病毒与其功能受体血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）的附着，病毒附着在ACE2上并不干扰该受体的自然功能。因此，很容易阻断病毒在上呼吸道的附着位点，作为对抗SARS的预防措施。中药有效成分阻断病毒与受体的结合见表2。  3 直接杀灭病毒直接作用于病毒的化学成分可以通过改变病毒表面蛋白的结构，减少甚至消除病毒与细胞受体结合的能力。Cheng等[50]从鱼腥草水提物中分离得到鱼腥草多糖（Houttuynia cordata polysaccharide，HP）可以在体外抑制小鼠诺如病毒（norovirus-1，MNV-1）。透射电子显微镜显示，在HP处理后，病毒颗粒肿胀、变性甚至碎裂，表明HP可以使病毒的表面包膜蛋白变性。柠檬提取物处理病毒悬液后，病毒RNA量显著减少，说明病毒RNA结构被破坏，对RNA病毒具有显著的杀灭作用[51]。中药有效成分直接杀灭病毒的作用机制见表3。  4 增强免疫系统在临床上，免疫系统的激活对病毒的消灭和疾病的预后起重要作用[62]。研究发现，日本海带的多糖提取物通过上调干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）信号介导的IFN-α达到抗RSV的作用[63]。Luo等[64]研究发现表告依春降低了线粒体融合蛋白-2（mitofusin-2，MFN-2）的蛋白表达，提高了线粒体抗病毒信号（mitochondria antiviral signaling，MAVS）的蛋白的表达，随后增加了IFN-β和干扰素诱导跨膜蛋白3（interferon inducible transmembrane 3，IFITM3）的产生，从而有助于抵抗病毒感染。中药有效成分增强免疫系统的作用机制见表4。  5 抑制细胞因子/趋化因子反应细胞因子风暴是指病毒等感染机体后，巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞广泛浸润并产生大量细胞因子和趋化因子的现象[78]。研究表明，细胞因子风暴在COVID-19患者肺损伤中发挥重要作用。研究表明，在新冠肺炎感染的早期，I型IFNs的反应受损在细胞因子风暴的发展中发挥了主要作用，并且多种细胞因子包括IL-6和IL-1参与了严重的新冠肺炎[79]。 刘闰平等[80]从中医药干预细胞因子风暴治疗SARS和流感重症文献分析入手，运用数据挖掘和网络药理学方法获知其干预细胞因子风暴密切相关的作用路径和潜在靶点，构建现有治疗重症COVID-19复方中高频次关键药味与干预细胞因子风暴密切相关的作用路径和潜在靶点，以有效地遏制COVID-19患者细胞因子风暴的发生和发展，促进其良好的临床转归，有助于加强传统中医与西方医学之间的互补性。中药有效成分抑制细胞因子/趋化因子反应的作用机制见表5。  6 其他研究发现，中药有效成分还可以通过其他机制进行抗病毒作用。Gonzalez-Dosal等[88]研究发现，HSV的感染能够激活活性氧的产生。鄢春旻[89]通过实验发现在HSV-2感染36 h时，可以明显诱导活性氧的产生，而槲皮素能明显抑制HSV-2导致活性氧的产生，从而发挥抗病毒作用。Song等[90]研究发现，儿茶素对流感病毒的抗病毒作用不仅是通过与HA的特异性相互作用来实现的，而且还改变了病毒膜的物理特性。中药有效成分通过其他机制的抗病毒作用见表6。  7 结语中药有效成分在抗病毒过程中可发挥重要作用，可通过抑制病毒复制、阻断病毒与受体结合、直接杀灭病毒、增强免疫系统、抑制细胞因子/趋化因子的反应等方式来达到抗病毒作用。 随着SARS-CoV-2疫苗的研发成功及大范围接种，终将形成全球范围的群体免疫；在后疫情时代，医学界也将持续关注特异性SARS-CoV-2药物及广谱冠状病毒药物的研发，以应对SARS-CoV-2新型变异株及未来可能出现的其他病毒再流行，从而抗病毒药物的研发显得至关重要。研究发现中药有效成分可以抑制不同阶段的冠状病毒，一些中药有效成分如大黄素以剂量相关的方式抑制S蛋白和ACE2，并防止病毒附着，一些天然产物抑制病毒复制酶[100]。 Hong等[101]发现茶多酚对COVID-19的抑制作用可能通过一系列机制实现，包括抑制多个病毒靶点、阻断细胞受体、激活转录因子等。Maurya等[102]研究发现姜黄素、印楝素、睡茄素A、胡椒碱、芒果苷、蒂巴因、小檗碱和穿心莲内酯对SARS-CoV-2的刺突糖蛋白和ACE2受体有很强的结合亲和力，可用作限制病毒附着于宿主细胞的治疗和预防。但是，很少有其他中药有效成分如白藜芦醇、槲皮素、木犀草素、柚皮素、姜烯和没食子酸仅对ACE2受体具有很强的结合亲和力，因此可用于ACE2介导的SARS-CoV-2附着抑制。 目前抗病毒药物的开发趋势主要集中在测试新型药物或针对病毒的潜在目标重新设计药物。与合成药物相比，来自天然资源的中药有效成分对人体的不良反应较小，而且在生产力方面往往具有成本效益[103]。尽管中药有效成分有许多优点，然而其研究仍面临着困难，丰富的自然资源仍需要深入的药理学研究，以表明其在抗病毒药物研发中的重要作用。利用中药有效成分化合物库和基于计算机的虚拟筛选来快速获取活性先导化合物，先进的化学修饰技术、对潜在生物机制的研究以及药物设计的进步将促进该领域未来的发展。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来 源：王 剑，王欣欣，于 健，王海清，王京龙，杜 健，田景振．中药有效成分抗病毒作用及其机制的研究进展 [J]. 中草药, 2022, 53(20): 6573-6582 . |
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