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额颞叶变性（FTLD）是仅次于阿尔茨海默病（AD）和路易体痴呆的第三类神经退行性认知障碍性疾病。随着人口预期寿命延长和老龄化急速发展，该类疾病发病率呈逐渐上升的趋势。但由于确诊困难以及临床、神经病理和遗传的异质性，确定具有FTLD病理的总人群就十分困难，FTLD的发病率和患病率在世界范围内被低估。 《额颞叶变性诊治中国专家共识》旨在进一步标准化临床医生对FTLD的诊断思路，规范FTLD的全程管理，促进基础及临床研究。 FTLD是一组以选择性额叶和（或）颞叶萎缩为病理学特征，以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言功能损害为主要特征的痴呆症候群，是早发性认知障碍的第二常见病因，约占所有神经退行性认知障碍性疾病的10%。FTLD包括行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）、原发性进行性失语（PPA）中的语义变异型（svPPA）和非流利变异型（nfvPPA）3种主要亚型。也常与3种表现运动缺陷的神经退行性疾病重叠，即皮质基底节变性（CBD）、进行性核上性麻痹（PSP）和运动神经元病（MND）。 为方便后文的理解，FTLD简明诊断方案流程图见图1。
注：bvFTD：行为变异型额颞叶痴呆；svPPA：语义变异型原发性进行性失语；nfvPPA：非流利变异型原发性进行性失语；lvPPA：logopenic变异型原发性进行性失语；AD：阿尔茨海默病；DLB：路易体痴呆；fv-AD：额叶变异型阿尔茨海默病；PCA：后皮质萎缩；MND：运动神经元病；PSP：进行性核上性麻痹；CBS：皮质基底节综合征；FTLD-17：17号染色体相关的额颞叶变性；PDD：帕金森病痴呆 图1 神经退行性痴呆诊断流程 ➤ 1.bvFTD bvFTD为FTLD最常见的临床亚型，占FTLD患者总数的50%以上。在bvFTD中，情景记忆障碍并不像AD典型，患者主要表现为性格改变和行为异常，即早期表现为脱抑制、冷漠、刻板行为、饮食偏好和饮食行为改变、同理心下降及执行功能障碍等。其中一些早期症状，如同理心下降，有助于bvFTD诊断。 冷漠可能表现为对工作、爱好、社交和个人卫生缺乏动机，可能被误诊为抑郁症。 精神症状如幻觉和妄想，在bvFTD中少见。bvFTD常因表现出上述误导性精神症状而易混淆为抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍和边缘性人格障碍等原发性精神障碍性疾病。在bvFTD队列研究中，大约50%确诊为bvFTD的患者，最初被诊断为精神疾病。 早期食欲亢进和饮食行为改变是预测bvFTD潜在病理亚型的有用临床特征。80%以上bvFTD可出现饮食行为异常，主要表现为食物偏好领域（强烈偏好碳水化合物和蔗糖）、食欲和饮食习惯改变（刻板的饮食行为、暴饮暴食）以及突出的吞咽困难，这也是鉴别bvFTD和其他类型痴呆的标志之一。 早期情景记忆受损仍被认为是 bvFTD的排除标准。bvFTD最常受累的解剖部位为前额叶、眶额叶和前颞叶皮质，可为非对称性。病理表现异质性很大，临床症状与病理亚型相关性不明确，诊断标准见表1。 表1 bvFTD诊断标准
注：bvFTD：行为变异型额颞叶痴呆；a 作为一般指南，“早期”指症状出现后的3年内 ➤ 2.PPA PPA是在最初表现为孤立的进行性语言障碍患者中被诊断的一种神经退行性病变综合征。2011年PPA国际研究小组根据特定类型的语言或语言缺陷进行了系统的分类描述，并制定了PPA的3个变异型：即svPPA、nfvPPA 和logopenic变异型进行性失语（lvPPA）诊断标准。每种亚型都有不同的语言缺陷模式。 （1）svPPA svPPA是临床症状、神经病理和遗传学表现最为一致的PPA综合征，命名障碍及单词理解缺陷是其核心特征，为诊断必备条件。 svPPA患者在疾病早期保持流利的语言和正确的语法，部分患者可出现视觉信息处理能力受损（如多领域失认：面容失认、物体失认）。左侧前颞叶萎缩主要表现为单词理解和物体命名障碍，右侧前颞叶萎缩则表现出物体和面孔的非语言识别障碍，在双侧前颞叶损伤的情况下，单词、物体和人脸识别联合受损，产生语义性痴呆综合征。左侧梭状回可能是导致语义功能缺陷的关键脑区。svPPA早期行为症状表现为易怒、情感淡漠或移情。75%病理亚型为FTLD-TDPC型，诊断标准见表2。 表2 svPPA的诊断标准
注：svPPA：语义变异型原发性进行性失语；FTLD-tau：额颞叶变性-微管相关蛋白-tau蛋白；FTLD-TDP：额颞叶变性-TARDNA结合蛋白 （2）nfvPPA 又称语法错乱变异型PPA，其核心特征是自发语言的流畅性障碍和语句中的语法缺失，后者表现为语法词（如词序、代词、介词等小语法词）使用不正确或省略。患者往往表现出运动性语言障碍，复述受损较小，客体语义知识在整个疾病过程中通常保持完好。nfvPPA最明显的解剖学特征是“Broca区”所在的额下回和“Wernicke区”颞上回部位皮质萎缩，部分累及颞顶交界处。70%nfvPPA病理亚型为FTLD-tau，其次为FTLD-TDP、Aβ或其他相关的病理改变，诊断标准见表3。 表3 nfvPPA的诊断标准
注：nfvPPA：非流利变异型原发性进行性失语 （3）lvPPA 因其病理更倾向于AD样改变而未归类为FTLD。单词提取困难和复述受损为其核心特征。患者语言的语法结构相对完整，对语句的理解相对保留，不同程度的语言流畅性中断，交流中表现出频繁地找词困难而导致语言输出简化和含义模糊。lvPPA独特受累的解剖模式位于外侧裂周后部和顶叶，诊断标准见表4。 表4 lvPPA的诊断标准
注：lvPPA：logopenic变异型原发性进行性失语 ✦推荐1：FTLD临床诊断借鉴EFNS指南、国际bvFTD标准联盟及中国额颞叶变性专家共识发布的诊断标准（Ⅰ级推荐，A级证据）。 ✦推荐2：bvFTD患者早期情景记忆受损仍被认为是bvFTD的排除标准（Ⅱ级推荐，A 级证据）；早期饮食偏好和饮食行为改变可作为预测bvFTD潜在病理亚型的有用临床特征（Ⅱ级推荐，A级证据）；精神症状如幻觉和妄想在bvFTD中少见，对于出现精神症状应警惕合并其他疾病可能（Ⅱ级推荐，C级证据）。 ✦推荐3：语言障碍是PPA患者在疾病早期阶段的主要症状，每种亚型都有不同的语言缺陷模式（Ⅰ级推荐，A级证据）。 ➤3.合并神经退行性运动障碍的FTLD相关疾病 （1）FTD-MND 目前尚无针对FTLD-MND统一的诊断标准，多采用同时符合FTLD和MND各自诊断标准进行疾病诊断。 （2）CBD CBD是一种以行为、认知和运动改变为特征的异质综合征。在CBD的临床亚型中，额叶行为空间综合征（FBS）可伴有行为（如性格改变、行为异常、易激惹、冲动控制障碍、性欲亢进等）及执行功能障碍等FTLD临床表现；而语言障碍主要表现为nfvPPA。 根据Armstrong国际标准及皮质基底节变性诊断标准及治疗中国专家共识，FBS诊断应满足“执行功能障碍”“行为或人格改变”“视空间功能障碍”中至少两种临床症状。CBD-nfvPPA诊断应在具备语法错误基础上伴有以下临床症状至少1项：（1）语法或句子理解障碍而单个词语理解相对保留；（2）言语产生困难（言语失用症）。 （3）PSP PSP患者可表现为额叶型痴呆（PSP-bvFTD）、非流利变异型原发性进行失语 （PSP-nfvPPA）或皮质-基底节综合征（PSP-CBS）。 根据2017年PSP国际临床诊断标准，PSP-nfvPPA诊断应具备以下至少1项临床症状并持续存在：（1）非流利/语法变异或者语法缺失和/或电报式语言性进行性失语症（nfaPPA）；（2）进行性言语失用。 PSP-bvFTD诊断标准应具备以下临床症状中的至少3项并持续存在：（1）冷漠；（2）思想迟钝；（3）执行功能障碍；（4）语音流畅性降低；（5）冲动，脱抑制，固执。 FTLD症候群的客观证据主要依靠神经心理量表评估，因此选择合适的量表是疾病早期筛查、全面管理的关键。 ✦推荐4：临床医生必须掌握一些常见的用于筛查FTLD的评估量表（见表5）（专家共识）。 ✦推荐5：推荐采用FTLD-CDR量表对认知功能、精神行为症状、语言功能等进行全面损害评估（Ⅰ级推荐，A级证据）。 ✦推荐6：推荐采用额叶行为问卷和神经精神问卷进行精神行为症状评估，额叶行为问卷更为敏感有效（Ⅱ级推荐，B级证据）。 ✦推荐7：推荐在波士顿命名测试的基础上结合其他评估量表进行语言功能评估，以提高不同亚型鉴别诊断的敏感性和特异性（Ⅱ级推荐，B级证据）。 ✦推荐8：伴有运动症状者推荐进行运动症状的临床量表评估，如统一帕金森病评定量表及进行性核上性麻痹评定量表（Ⅲ级推荐，B级证据）。 ✦推荐9：推荐根据患者实际情况选择剑桥行为问卷或食欲和饮食习惯问卷进行饮食行为和吞咽功能评估（Ⅱ级推荐，B级证据）。 表5 FTLD常用评估量表
注：FTLD-CDR：额颞叶变性改良的临床痴呆评定量表；MMSE：简易智力状态检查；MoCA：蒙特利尔认知评估；NPI：神经精神问卷；FBI：额叶行为问卷；FAB：额叶评估量表；BNT：波士顿命名测试；CRRCAE：中国康复研究中心汉语标准失语症检查量表；CBI：剑桥行为问卷；APEHQ：食欲和饮食习惯问卷；UPDRS：统一帕金森病评定量表；PSPRS：进行性核上性麻痹评定量表；ADL：日常生活能力 多模式神经影像学评估 神经影像技术被认为是阐明疾病机制、追踪疾病进展以及探索临床和遗传、病理特征之间相关性的有力工具。基于脑结构磁共振影像技术及人工智能分析，可以早期精准定位脑萎缩部位，建立疾病早期诊断检测指标和辅助诊疗系统。 ✦推荐10：MRI是进行FTLD诊断和鉴别诊断的常规基础检查，推荐MRI用于疾病诊断、病情随访和判断预后（Ⅰ级推荐，A级证据）。 ✦推荐11：多模式脑影像通过综合分析皮质萎缩、白质完整性丧失、脑功能以及脑代谢改变来提供非常早期的客观证据，辅助临床对疾病做出早期的诊断及进展预测，但不作为FTLD常规诊断检查。推荐选用PET检查以提高诊断的准确率（Ⅱ级推荐，B级证据）。 四、 理想的生物标志物应该能够区分不同病理过程或遗传背景的FTLD患者，在临床前甚至在神经变性的起始阶段识别高风险FTLD人群可增加干预的可能性。目前还没有得以验证并常规用于诊断FTLD的特异性脑脊液或血液生物标志物。 ✦推荐12：推荐脑脊液检查为FTLD患者的常规检查（专家共识）。 ✦推荐13：对拟诊FTLD患者推荐进行脑脊液t-tau、p-tau181、Aβ42及NfL联合检测，以提高诊断的敏感度和特异性（Ⅱ级推荐，B级证据）。 ✦推荐14：鉴于FTLD遗传特性，推荐对有明确痴呆家族史、早发的散发性病例及特殊临床表型、叠加综合征患者尽早进行基因检测以辅助诊断及亚型分类，利于早期干预（Ⅰ级推荐，A级证据）。 ✦推荐15：候选基因检测阴性者可根据具体情况行全基因或全外显子测序。C9ORF72基因应采用重复引物PCR技术检测（专家共识）。 FTLD在使用药物治疗之前，非药物治疗被认为是首选的干预措施，其治疗目的为缓解患者的攻击性、脱抑制和运动障碍症状，以降低患者发生意外的风险，减少照料者的痛苦。目前尚没有批准用于FTLD治疗的药物，也没有能够阻止或逆转病程的治疗方法。 FTLD的药物治疗主要是针对精神行为、运动、语言及认知障碍等的对症治疗。额颞叶变性综合管理策略见图2。
图2 额颞叶变性综合管理策略 ✦推荐16：由于目前尚没有批准用于FTLD治疗的药物，必须充分告知患者或知情人治疗获益及可能出现的不良反应（专家共识）。 ✦推荐17：美金刚的安全性和耐受性较好，可以缓解部分精神行为症状，对改善语言功能障碍可能有效（Ⅱ级推荐，B级证据）。 ✦推荐18：甘露特钠通过抑制神经炎症和tau蛋白生成，支持用于FTLD治疗，仍需大样本临床试验研究（Ⅱ级推荐，B级证据）。 ✦推荐19：轻度精神行为症状首先推荐非药物治疗，其次推荐选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Ⅱ级推荐，B级证据）。在抗痴呆药物治疗基础上，如出现非药物治疗无法控制的精神行为症状，可短期小剂量联合使用非典型抗精神病药物，需充分考虑患者的临床获益和潜在风险 （Ⅲ级推荐，B级证据）。 文献来源：中华医学会老年医学分会老年神经病学组，额颞叶变性专家共识撰写组.额颞叶变性诊治中国专家共识[J].中华老年医学杂志，2022，41（8）：893-907. |
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