双功能三氟甲基硅试剂Me2(CH2Cl)SiCF3介导的三氟甲基取代六元硅氧杂环的串联合成
硅氧杂环是一类在材料、医药、农药以及合成化学等领域有广泛应用的重要有机硅烷(图1)。其中,氟代硅氧杂环虽在许多应用方面展示出潜在性能,例如三氟甲基取代的Martin’s螺硅氧烷(A)或用于交叉偶联反应的硅基转移剂(B),但其构建方法依然非常有限,亟待发展。因此,发展高效高选择性的可构建氟代硅氧杂环的实用方法具有重要意义。图1、硅氧杂环的重要性
(来源: Org. Lett.)
另一方面,虽然三甲基硅亲核试剂(TMS-Nu)与羰基化合物的加成反应是制备硅醚类化合物的有效策略,但该策略目前还无法应用于硅氧杂环的构建。这是因为TMS通常无法被利用进入到最终产物(图2A)。为解决这一问题,华东师范大学周剑教授团队通过利用官能团替换三甲基硅试剂中硅原子上的一个甲基,设计开发了三类双功能硅试剂(BSR):Me2(CH2Cl)SiCN(1a),Me2(CH=CH2)SiCN(1b),和Me2(CH2Cl)SiCF3(1c),利用引入的官能团在调节试剂的空间和电子性质以提高它们在对映选择性反应中性能的同时作为串联合成手柄。例如,发展双功能氯甲基硅氰化试剂1a在挑战性脂肪酮的不对称硅氰化反应中获得了史无前例的高对映选择性,且引入的氯甲基为串联合成氯甲基乙酰基取代手性叔醇提供了有效途径。双功能乙烯基硅氰烷1b可作为乙烯的等当体通过硅氰化/DA反应参与的串联合成多功能环己烷衍生物。最近新发展的双功能氯甲基三氟甲基硅试剂Me2(CH2Cl)SiCF3(1c)不仅在酮的对映三氟甲基化反应中取得了优秀的对映选择性,还通过三氟甲基硅基化/Finkelstein/光催化的环化串联反应实现了三氟甲基取得的手性硅氧杂环的高选择性合成。近日,华东师范大学周剑教授团队与贵州中医药大学周英团队合作实现了Me2(CH2Cl)SiCF3与β-酯基或β-氰基酮的三氟甲基硅基化/分子内SN2串联环化反应,不仅为新型三氟甲基取代的六元硅氧杂环的高效高选择性合成提供了一种有效方法,还揭示了该试剂中氯甲基官能团作为亲电性基团的新角色。图2、Me3Si-Nu与BSR的对比和该研究设计(来源: Org. Lett.)
首先,作者对Me2(CH2Cl)SiCF3与β-酯基酮的三氟甲基硅化反应进行了条件优化,发现以甲苯做溶剂,使用20 mol% TMAF可获得最优反应结果,以96%的产率获得目标产物3a(图3A)。随后,作者对3a的分子内SN2环化反应进行了优化,3a在乙醚作溶剂和LiHMDS作碱的条件下,能以93%的产率和>20:1 dr值获得硅氧杂环4a(图3B)。最终结合上述最优条件,作者成功从Me2(CH2Cl)SiCF3与β-酯基酮出发,以高达89%的产率和>20:1 dr值实现了六元硅氧杂环4a的串联合成(图3C)。
图3、Me2(CH2Cl)SiCF3与β-酯基酮反应条件的优化 (来源: Org. Lett.)
在确定了最优条件后,作者考察了Me2(CH2Cl)SiCF3与β-酯基酮的三氟甲基硅基化/SN2环化串联反应的底物普适性,发现不同的β-酯基酮与Me2(CH2Cl)SiCF3反应时,均能以优秀的产率和非对映选择性获得含三氟甲基的六元硅氧杂环4(图4)。图4、Me2(CH2Cl)SiCF3与β-酯基酮串联反应的底物扩展(来源: Org. Lett.)
作者进一步考察了Me2(CH2Cl)SiCF3与β-氰基酮的三氟甲基硅基化/SN2环化串联反应的底物普适性,不同的β-氰基酮与Me2(CH2Cl)SiCF3反应均能以中等到良好的产率和优秀的非对映选择获得三氟甲基取代的六元硅氧杂环7。遗憾的是,γ-氰基酮与Me2(CH2Cl)SiCF3发生三氟甲基硅基化后,无法实现SN2关环反应得到七元硅氧杂环7n(图5)。图5、Me2(CH2Cl)SiCF3与β-氰基酮串联反应的底物扩展(来源: Org. Lett.)
上述反应所合成的三氟甲基硅氧杂环的酯基和氰基通过还原或水解等简单操作可高效转化为含醇羟基、醛基、羧基和氨基的硅氧杂环。结构多样的转化及产物克级规模合成进一步展示了该方法的实用性(图6)。
图6、合成方法的实用性考察(来源: Org. Lett.)
最后,作者还实现了Me2(CH2Cl)SiCF3与β-氰基酮的不对称串联三氟甲基硅基化/SN2环化串联反应,以良好的产率以及80-92%的ee值和>20:1 dr值获得相应的手性三氟甲基六元硅氧杂环(图7)。图7、Me2(CH2Cl)SiCF3与β-氰基酮不对称反应的底物扩展(来源: Org. Lett.)
这一成果近期发表在Org. Lett.(Chuan-Wen Lei, Xi-Yu Wang,
Bo-Shuai Mu, Jin-Sheng Yu, Ying Zhou, Jian Zhou, Org. Lett., 2022, DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03393),华东师范大学周剑教授、余金生研究员和贵州中医药大学周英教授为该论文的通讯作者,贵州中医药大学教师雷传文为第一作者。该项工作主要得到了国家自然科学基金、国家重点研发项目基金和上海市科技创新行动计划基金等的资助。
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