|
弥散性血管内凝血（DIC）是在许多疾病基础上，致病因素损伤微血管体系，导致凝血活化，全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进，引起以出血及微循环衰竭为特征的临床综合征。 DIC不是一个独立的疾病，而是众多疾病复杂病理过程中的中间环节，它使原发病复杂化，若不及时诊治，常危及患者生命。DIC发生、发展的过程中涉及到多个生理系统；其临床表现也多样化，没有一个单一的指标同时具有足够的灵敏性和特异性。因此，DIC的诊断仍然是一项需要丰富专业经验和具有挑战性的工作。 为进一步推进中国DIC诊断的科学化、规范化，统一诊断标准，中华医学会血液学分会血栓与止血学组于2014年起通过多中心、大样本的回顾性与前瞻性研究，建立了中国弥散性血管内凝血诊断积分系统（CDSS）。3年来，通过在全国18家大型医院进行推广应用，其科学性、可靠性和实用性得到了充分肯定，2017年6月被正式写入《弥散性血管内凝血诊断中国专家共识（2017年版）》，本文作者有幸参加了此积分系统的讨论、制定和推广应用全过程，为了使国内读者更好地了解有关内容，现将重点问题解读如下。 中国早在1986年就首次提出了DIC的诊断标准；第八届全国血栓与止血学术会议（2001年，武汉）修订的DIC诊断标准通过10年的实践，证实了其临床价值；2012年，中国专家参考国际血栓与止血协会标准进行了修订，形成了目前广泛应用的中国DIC诊治专家共识，但上述这些标准都存在不能精确量化的缺陷，造成DIC诊断缺乏客观性和规范性，我们逐渐意识到采用积分量化的方式来诊断DIC将更加科学。近年来欧美和日本专家相继制定出DIC诊断积分系统，目前国际上常用的DIC 积分系统有3个：国际血栓与止血协会标准（ISTH）、日本卫生福利部标准（JMHW）、日本急诊医学学会标准（JAAM）。 1983年，JMHW 建立了第一个DIC诊断评分系统，但由于当时人们对DIC的认识有限，还没有DIC确切的定义，因此它仅是通过DIC专家回顾性地统计分析了日本人典型DIC患者检查数据总结而来的，目前仅在日本使用。2001年，ISTH提出了显性DIC评分系统，它的提出使得在北美和欧洲DIC的诊断变得更容易。ISTH评分主要包括了血小板、PT、纤维蛋白相关产物、纤维蛋白原这几个积分项，对DIC诊断的特异度较好，但灵敏度一般。2005年，JAAM提出了新的DIC评分系统，它主要包括常规的出凝血检测（血小板、PT、FDPs、纤维蛋白原）、血小板的动态变化及全身炎症反应综合征（SIRS）评分。由于JAAM 评分里面包括了SIRS评分，所以它只能用于感染性DIC的诊断。此外，除了上述的3大评分系统之外，英国、韩国、意大利等也相继提出了自己的DIC诊断评分系统或指南。国外积分系统部分指标在国内不常用，如可溶性纤维蛋白单体等。 一直以来，中国缺乏一个基于国人数据和符合国情的DIC量化诊断系统。近些年来，上述这些国外积分系统在中国国内零星使用，造成了DIC诊断混乱，且上述3大积分系统的诊断效能优劣也存有争议。因此，2014年中华血液学会血栓与止血学组第九届委员会（武汉）会议上，提出建立中国人自己的DIC诊断积分系统，使有关DIC诊断标准更加科学规范，同时符合我国国情。 诊断积分系统应建立在科学客观的理论基础之上，同时符合长期临床实践的经验。CDSS包含了基础疾病、临床表现、实验室指标3大板块和8个积分项，有关项目选择和分值确定遵循了如下原则： ① DIC不是独立的疾病，而是在基础疾病上发生的临床综合征，因此基础疾病的存在是DIC发生的前提条件；我们将其纳入积分系统：有明显基础疾病者给予积分，基础疾病不明确者不给予积分；这样可能比作为前提条件更有利于DIC早期诊断。 ② DIC的临床表现也多样化：可表现为出血、微循环障碍、微血管栓塞和微血管病性溶血等多种形式，不同临床表现往往是医生怀疑和发现DIC的重要线索。我们在回顾性研究中，分别以ISTH、JMHW 为诊断标准的Logistic多因素回归分析中，临床表现均对DIC 的诊断有显著影响；在有DIC相关临床表现的患者中，其28D死亡率、SOFA评分、APACHEⅡ评分均显著大于没有明显临床表现的患者。因此，临床表现作为重要项目直接被纳入积分系统。“出血”是最为重要的临床表现之一，然而在恶性血液病中，患者出血受多种因素影响，如血小板减少、肿瘤细胞释放多种促凝物质导致高凝状态、原发疾病原发性纤溶亢进（尤其在APL中）、化疗药物损耗血管内皮等。故在恶性血液病诊断中，剔除“出血的临床表现”有利于提高DIC诊断的特异性。 ③ DIC发展的过程中涉及到止血、凝血、纤溶等多个系统，在实验室指标的选择方面，应能代表上述各个系统。血小板计数：随着DIC的发生发展，凝血活化，微血栓形成，血小板随之消耗，理论上讲血小板减少提示DIC的发生和进展；由于恶性血液病的特殊性，原发病、化疗药物骨髓抑制以及频繁的血液成分输注，使得血小板对恶性血液病DIC诊断的灵敏度和特异度都受到影响，由此我们在确定血小板临界值时分为恶性血液病与非恶性血液病。 在统计学计算中，我们分别以ISTH、JAAM、JMHW、28D预后作为标准，做血小板的ROC曲线分析，根据Yuden值确定其在恶性血液病与非恶性血液病临界值分别为80×109/L和50×109/L；此外，为了更好强调血小板进行性下降在DIC诊断中的价值，弥补血小板绝对值在DIC诊断中的局限性，我们额外予以24h内血小板计数下降≥50%积1分。采用D二聚体作为纤溶相关产物标志：从理论而言，D二聚体提示继发性纤溶亢进，与DIC纤溶亢进的特点相符，在分别以ISTH 和JMHW 作为DIC诊断标准的Logistic多因素回归分析中，D二聚体对DIC的诊断均存在显著影响，而FDPs无显著性影响；我们较早的研究也表明，D二聚体对DIC诊断的汇总ROC下面积，高于FDPs对DIC诊断的汇总ROC下面积值，因此采用D二聚体作为纤溶相关指标比FDPs更有利于DIC的诊断。同样以ISTH、JAAM、JMHW 作为标准，做D二聚体的ROC曲线分析，计算Yuden值确定其临界值为9 mg/L。 将PT 和APTT均作为凝血指标纳入积分系统。过去大家一直认为PT在DIC中变化较大，而我们大规模数据统计发现，在恶性血液中拟诊DIC患者APTT延长的人数是PT 延长的近2倍，并且APTT延长超过10s的患者28D死亡率、预后相关指标以及国内DIC的积分和诊断率都明显高于没有明显变化者，说明APTT对DIC的诊断和预后预测有一定作用，将APTT同时纳入将增加积分对DIC诊断的敏感性。有关积分的临界值确定。主要通过统计学计算得出，在非恶性血液病组，分别以ISTH和JAAM作为标准，做CDSS系统的ROC曲线分析，最佳Yuden值约7分，同样算法，在恶性血液病中临界值为6分。 综上所述，DIC诊断积分系统是在国内既往DIC诊断共识基础上，参考国外3大积分系统，结合临床经验进行优化，同时采用严谨的统计学方法，由多中心、大样本、回顾和前瞻性研究所得出的科学可靠的DIC量化诊断工具，该系统突出了基础疾病和临床表现的重要性，强化了动态监测原则，简单易行、易于推广，使有关DIC诊断标准更加符合我国国情。 系统的灵敏、特异度和预后价值直接影响到诊断系统的临床应用和推广。过去，JMHW、ISTH及JAAM主要是在日本及欧美等国家进行过验证，由于不同研究群体间的异质性导致结果差异，有关不同积分系统的诊断效能仍存争议，鲜少有研究在中国人群中验证它们的诊断效能。为了更好比较CDSS与上述3大积分系统在诊断和预后方面的价值，2015年到2016年底，全国18家大型医院参加了“中国DIC诊断积分系统（CDSS）多中心临床评价研究”，1076例拟诊DIC患者纳入该临床观察，结果发现：在非恶性血液病中，CDSS具有最高的诊断率和最高的死亡敏感性，最高的死亡OR值14.1；以D28天死亡为相对金标准时，CDSS具有最高的ROC曲线下面积。 在恶性血液病中，CDSS具有最高的死亡特异性，而JMhW 与ISTh 的死亡特异性极低，死亡OR值与JMHW 接近,均高于ISTH 的死亡OR 值；以D28天死亡为相对金标准时，CDSS具有最高的ROC曲线下面积。在非恶性血液病及恶性血液病中，以ISTH为相对金标准时，CDSS的ROC曲线下面积均大于JMHW；以JMHW 为相对金标准时，CDSS的ROC曲线下面积均大于ISTH。预后方面，4个积分系统均与APACHEⅡ积分、SOFA积分具有一定的相关性；在非血液病中，ISTH、JMHW、JAAM及CDSS 的死亡OR 值分别为3.40、3.01、2.71和3.44；在血液病中ISTH、JMHW及CDSS的死亡OR值分别为5.90、4.37及5.90，可见4个积分系统均具有较好的预后评估价值，尤其是CDSS。 由此可看出CDSS积分系统在诊断灵敏、特异度和预后方面均具有良好优势，特别是不受病种限制，动态进行CDSS积分监测将有助于危重患者的预后评估和临床管理。 通过目前回顾和前瞻性研究，CDSS的诊断效能令人满意，但仍存有进一步改良的空间。随着对DIC机制研究的深入，发现某些分子标志物对于早期DIC的诊断和分型具有一定价值，如凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、血栓调节蛋白（TM）、纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）、组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物复合物（t-PAI.C）等，这类标记物可在DIC或前DIC时提示凝血/纤溶激活状态和纤溶系统进展程度，随着实验室技术难题的解决，其临床应用价值逐步显现。国外已经将部分新型分子标记物补充于量化系统中，我们目前正在进行的二期多中心临床观察中，也将TAT、PIC、TM、t-PAI.C等标记物联合CDSS积分系统，应用于DIC早期诊断和分期、分型。初期结果已表明通过多指标联合，可显著提高积分系统的灵敏度和特异度。因此，下一步我们将选择分子标志物结合传统实验室指标，开发出更精准的下一代积分系统，用于DIC发生与发展的监控、临床分型和预后判断。 综上所述，本文就CDSS的建立过程，特别是关键指标的选择、系统特色和临床应用价值等问题进行了重点阐述。该系统作为第一个以中国人群为对象提出的DIC诊断量化工具，科学可靠、方便易行，值得向临床一线医务工作者推广应用。随着精准医学概念的不断深入，DIC的诊治也将逐渐走向个体量化，而诊断积分系统的应用，将可能对危重患者实现规范的精细化管理。 作者：梅恒，胡豫 |
|
|
