 全球肝癌发病率呈上升趋势，世界卫生组织估计2030年将有超过100万例患者死于肝癌[1]。肝细胞癌(HCC)在原发性肝癌中约占90%[2]。在全球范围内，50%~70% 的HCC归因于HBV感染，其中大部分发生在东亚和撒哈拉以南非洲地区[3]。由于肝癌起病隐匿，首次诊断时只有不到30%的患者适合接受根治性治疗，系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用。 HBV相关HCC患者抗病毒治疗是延缓疾病进展、防止HCC复发并延长总体生存期的重要环节。HCC复发分为早期(术后2年内)或晚期复发(术后2年后)。早期复发多由原发灶转移所致，侵袭性肿瘤的血管浸润导致肝内复发或肝癌切除术中肿瘤转移。晚期复发多因肝硬化基础上新发肿瘤所致。HBV DNA的活跃复制被认为是HCC复发的独立危险因素[4]，抗HBV治疗可延长HBV相关HCC患者的生存时间[5]。对HBV相关HCC患者进行抗病毒治疗的主要目标是防止HBV再激活和降低HCC复发风险，这两者都是潜在的影响肝癌治疗后复发率和病死率的主要因素[3]。 我国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[6]、《HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》[7]和《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》[8]均强调了HBV相关HCC患者管理中抗病毒治疗的重要性。因此，应重视HBV相关HCC患者综合管理中抗病毒药物的合理应用。本文就HBV相关HCC患者抗病毒药物的选择加以概述。 1HBV相关HCC的发病机制 HCC的分子发病机制因不同的基因毒性损伤和病因而异。在慢性乙型肝炎(CHB)患者的肝脏中，对持续性HBV感染的免疫反应可能导致长期的炎症和损伤，随后肝细胞再生、纤维化和瘢痕形成。延长的纤维化反应伴随着局部缺氧、血管生成和组织结构的扭曲，最终导致肝脏不可逆的结构改变和失代偿期肝硬化。在此过程中，HBV DNA不断复制并整合到宿主基因组中，增加了代谢紊乱、炎症反应和氧化损伤的共存，从而导致遗传不稳定以及细胞生长和凋亡耐受信号的失衡。这些都是CHB患者发生HCC的生物学驱动力[9]。 HBV作为一种DNA病毒，可以整合到宿主肝细胞DNA中诱导插入诱变，导致基因异常表达。插入诱变的最常见位点位于TERT启动子内，导致端粒酶过度表达。端粒酶负责维持端粒长度，端粒酶的异位激活保护细胞免于衰老并促进细胞转化。此外，HBV DNA可能导致随机的遗传和染色体损伤、染色体重排、细胞癌基因的激活和抑癌基因的失活，导致细胞生长、分化和凋亡失调。高达70%的HBV插入可能发生在编码对控制细胞信号传导、增殖和活力很重要的蛋白质基因中。随着肝细胞反复再生，HBV的X、pre-S和S基因可能越来越多地整合到宿主DNA中，导致细胞内HBV编码蛋白的表达增加。病毒蛋白如HBV X蛋白可能使宿主对化学致癌物敏感或改变细胞癌基因(例如c-myc)，并通过作用于顺式作用调节元件反式激活许多细胞启动子[10]。与HBV相关HCC的发生相关的宿主基因表达的改变也可能由表观遗传变化介导，包括异常DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、转录控制和非编码RNA的差异表达等[11-13]。 2抗病毒治疗对HBV相关HCC患者预后的影响 HBV相关HCC患者主要死亡原因除肿瘤因素外，还与慢性肝功能衰竭、消化道出血、肝性脑病等肝病终末期事件相关，而这些事件进展与HBV复制密切相关。因此，HBV相关HCC患者抗病毒治疗不仅有助于降低HCC治疗后复发率，而且有助于保护肝功能，保障其他综合治疗效果，提高患者总体生存率。 越来越多的证据表明，抗病毒治疗对预防HBV相关HCC患者根治性术后的肿瘤复发至关重要[14]。2012年，吴春英团队[15]在JAMA上发表一项研究，比较HBV相关HCC患者根治性术后接受核苷(酸)类似物(NAs)治疗与肿瘤复发风险的相关性。纳入接受根治性手术治疗的4569例HBV相关HCC患者，分为术后接受NAs治疗组(n=518)和未接受NAs治疗组(n=4051)。结果显示，NAs可降低HBV相关HCC患者行根治性手术后肿瘤复发风险，并改善患者存活率。笔者团队[16]于2016年研究了NAs治疗对HBV相关HCC的影响。结果显示，NAs可降低HBV相关HCC的严重程度，持续的NAs治疗是HBV相关HCC患者生存期延长的重要因素。一项荟萃分析[17]研究了抗病毒治疗对HBV相关肝癌患者根治性手术后肿瘤复发率、肝衰竭相关病死率及总体病死率的影响。结果显示，与未接受抗病毒治疗患者相比，抗病毒治疗可降低HBV相关HCC患者术后复发风险(41%)。 2013年，Yin等[18]报道了一项随机对照试验(RCT)，评估了NAs治疗对HBV相关HCC患者术后结局的影响，与其同时发表的观察数据一致，术后接受抗病毒治疗的患者HCC复发和相关死亡显著减少。并且，在HBV DNA水平高(≥104 IU/mL)和水平低(＜104 IU/mL) 的患者中都观察到了这种影响。此后，相继有较大样本量的单中心RCT[19-22]再次证实了这些结果。一项包括15项研究的Meta分析[23]纳入8060例患者，分析HBV相关HCC患者术后NAs抗病毒对患者复发以及总体生存率的影响。提示与未采用NAs抗病毒治疗患者相比，肝癌术后采用NAs治疗1年复发率降低了59%和3年复发率降低了37%；，1年、3年和5年总生存率均显著提高。NAs治疗与射频消融(RFA)后HBV相关HCC患者的复发风险降低也显著相关。目前的证据表明，NAs抗病毒治疗可以提高HBV相关HCC患者治愈性治疗后的生存率并减少早期复发。预计未来会有更多高质量的前瞻性试验。 上述研究表明，抗病毒治疗可显著提高HBV相关HCC患者根治性切除或系统性治疗后的生存率。因此，国内外各大指南也均推荐HBV相关肝癌患者手术或系统性治疗前/后应用NAs治疗。 3HBV相关HCC患者抗病毒药物的选择 NAs的应用可能减少HCC复发；干扰素(IFN)类应用并不降低无复发生存率，但可能增加患者总体生存率；对于可以切除病灶的HBV相关HCC患者，以IFN类为基础的抗病毒治疗可以减少HCC复发率且提高生存率。在HCC手术切除、RFA治疗、肝移植、经肝动脉化疗栓塞术(TACE)、放射治疗、分子靶向治疗、免疫治疗以及FOLFOX4方案系统化疗等方法治疗前后均需要给予抗病毒治疗。 3.1 一线NAs抗病毒治疗可使HBV相关HCC患者的获益更大一项纳入607例根治性治疗的HBV相关HCC患者的研究[24]，将患者分为未抗病毒组、非一线药物抗病毒组(替比夫定、阿德福韦和拉米夫定)和一线药物抗病毒组[恩替卡韦(ETV)或富马酸替诺福韦酯(TDF)]。结果显示3组无复发生存时间(RFS)分别为29.4、25.1和88.2个月，一线药物抗病毒组获益度最高(P＜0.001)。另一项研究[25]显示ETV治疗患者的总生存期、无失代偿生存期和无复发生存期优于拉米夫定治疗患者，提示强效抗病毒药物应是HBV相关HCC患者的首选。另外，与其他抗病毒药物和无抗病毒治疗相比，具有高耐药遗传屏障的抗病毒药物降低了HCC复发的风险，尤其是在基线病毒载量高的患者中[24]。 3.2 TDF与ETV可较好地降低HCC复发率，富马酸丙酚替诺福韦(TAF)与TDF相似，可能发挥更好作用韩国学者Choi等[26]开展了一项评估ETV与TDF对HBV相关HCC患者根治性手术治疗后HCC复发及总体生存率影响的研究，最终纳入1695例BCLC分级0或A级且术后接受ETV或TDF治疗的患者。经过倾向性评分匹配(PSM)后进行多因素分析，结果表明，TDF组较ETV组有更低的HCC复发率和病死/肝移植率，TDF是HBV相关HCC早期(HR=0.79;P=0.03)或晚期(HR=0.68;P=0.03)复发的独立保护因素。多项研究结论均证实了这一结论。超过米兰标准的HCC患者在肝切除术后表现出很高的HCC复发率。与ETV治疗相比，TDF给药显著降低了HCC复发的风险[27]；与其他NAs相比，使用TDF进行抗病毒治疗对CHB相关肝癌患者的总生存期和无病生存期都有益处[28]。在HBV相关早期HCC接受根治性肝切除术的患者中，TDF治疗与ETV相比，HCC复发风险显著降低，尤其是晚期复发风险[29]。 但是也有研究[30]显示ETV和TDF在治疗HBV相关HCC后复发和死亡方面无统计学差异。对于接受过治疗性切除的HBV相关HCC，TDF治疗显示出更好的总生存期和更好的肝功能保护效果，但与ETV治疗相比，HCC复发率无差异[31]。因此，TDF是否较ETV更显著降低HBV相关HCC患者术后复发率仍然需要更大样本的临床研究来进一步证实。 ETV、TDF和TAF目前被推荐作为初治乙型肝炎患者的一线抗病毒治疗药物，具有相似的高抗病毒功效和低耐药率。如果既往接受过拉米夫定治疗，随后应用ETV有很大的耐药风险。另一方面，TDF可能会影响肾功能并可能增加骨质疏松的风险，而ETV则不然。因此，在肾功能受损或骨质疏松情况下，建议将TDF替换为TAF。TDF与TAF同为替诺福韦(TFV)的前体物质，其有效活性成分均为TFV。研究[32]表明TFV具有抑制Akt移位、阻止磷酸化的作用，进而可抑制IL-10产生和增加IL-12分泌，因此TFV可能具有一定的抗HCC作用。但是由于TAF上市较晚，目前缺乏HBV相关HCC患者服用TAF与ETV或者TDF的对比研究。 3.3 IFN是较强的免疫调节剂，既具有抗病毒作用，又具有抗肿瘤作用IFN除了可以直接抗病毒之外，还能抑制肿瘤细胞的增殖迁移和侵袭[33]，可以抑制血管生成，也可以缩小肿瘤体积，减小结节[34]。 一项Meta分析[35]显示，与对照组相比，病灶＜3 cm的HCC患者术后采用IFN进行辅助治疗，复发率下降50%(P=0.002)。另一项系统回顾性分析[36]，包括6项研究，纳入共1054例研究对象，与肝癌术后采用安慰剂相比，IFN辅助治疗患者的肝癌复发率降低(RR=0.90)；尤其是TACE后(RR=0.80，P=0.04)以及TACE联合切除术后(RR=0.87，P=0.02)复发率下降显著。IFN辅助治疗患者的病死率也显著降低(RR=0.72，P=0.001)，且TACE后(RR=0.75，P=0.002)以及TACE联合切除术后(RR=0.73，P=0.000)病死率均明显下降。 228例HBV相关HCC患者经手术切除病灶后，再序贯采用TACE(126例)或TACE联合IFN(102例)，结果表明联合组较单用TACE组总生存率明显延长(P＜0.05)；联合组3年和5年的复发率亦显著低于单用TACE组(P＜0.05)[37]。Meta分析对HBV/HCV相关HCC患者辅助应用PEG-IFN的效果进行总结分析发现，PEG-IFN明显提高3年和5年RFS(3年：HR=0.80，95%CI: 0.64~ 0.99，P=0.04；5年：HR=0.82，95%CI：0.70~0.99，P=0.04); 对于经过根治性手术治疗的患者，应用PEG-IFN者5年总生存率明显长于未应用者(P=0.03)[38]。 樊嘉院士团队[39]在2022年发表了IFN改善糖代谢和免疫微环境的研究，发现IFNα与抗PD-1免疫联合用药后CD8+T淋巴细胞表达显著增加，不可切除HCC患者对基于IFNα的抗PD-1免疫联合治疗临床应答显著。钦纶秀团队[40]研究发现PD-1阻断联合IFNα对HCC具有协同作用，PEG-IFNα除了启动抗肿瘤免疫反应本身之外，还可以产生有利于PD-1阻断的微环境。 IFNα可通过抑制血管生成、增强肿瘤的免疫原性、对肿瘤细胞进行免疫调节抑制肿瘤细胞，从而可抗多种类型的肿瘤。尽管肝癌根治术是HCC患者首选的有效治疗方法, 但根治术后HCC复发率仍很高, 3年复发率为50%~70%。IFN治疗可降低乙型肝炎相关HCC患者TACE后复发率, 并提高其生存率。Qu等[41]研究也表明, 乙型肝炎相关HCC患者术后接受IFN治疗可降低复发率, 并提高生存率。 3.4 NAs联用IFN，可能有助于提高总生存率或降低HCC复发一项前瞻性研究[42]结果表明，手术切除/RFA术后即刻应用PEG-IFNα联合ETV(早期联合用药组)2年和8年无复发生存率以及8年总生存率显著高于1年后联合治疗(晚期联合用药组)或单用NAs(单一治疗组)(P值均＜0.05)。同时，治疗48周后，早期联合治疗组的HBsAg基线水平降低＞1500 IU/mL的患者比例显著高于NAs单一治疗组和晚期联合治疗组(P值均＜0.05)。多变量分析显示，早期联合治疗、治疗48周后HBsAg降低＞1500 IU/mL与病死率和疾病复发率降低相关。与单独的NAs相比，PEG-IFNα-2a和NAs序贯治疗为提高患者的5年生存率以及2年或5年复发率提供了更有效的策略[43]。 综上所述，HBV相关HCC患者只要HBsAg阳性，无论HBV DNA是否可检测出，均应立即给予一线NAs抗病毒治疗。同时，在治疗过程中每3~6个月监测随访，必要时进行HBV DNA高敏检测，若出现低病毒血症，及时调整治疗方案。此外，无PEG-IFNα应用禁忌证的患者，术后可应用PEG-IFNα联合NAs治疗。 4小结 HBV复制是HCC复发的重要危险因素，应用NAs抗病毒药物是直接且安全性良好的重要基础治疗。抗病毒治疗能够显著改善HBV相关HCC患者的疾病进展和治疗结局，降低HBV相关肝癌患者术后复发风险，改善生存。因此，在根治性或系统性治疗进行前后均需要给予全程抗病毒治疗。HBV相关HCC患者，若HBsAg阳性，建议尽早应用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗，有条件的患者还可联合PEG-IFNα治疗。  冯明洋, 王晖. HBV相关肝细胞癌患者抗病毒药物的选择[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(11): 2452-2456. |
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