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类风湿关节炎（RA）是一种进行性、炎症性和自身免疫性疾病，主要影响关节，通常有四个发展阶段：（1）第一阶段，发生关节滑膜炎，大多数患者的症状轻微（如晨僵）；（2）第二阶段，发炎的滑膜对关节软骨造成损伤，患者开始感到肿胀，活动范围受限；（3）第三阶段，RA进入严重状态，此时骨侵蚀开始，骨骼表面的软骨退化，导致骨骼相互摩擦；（4）第四阶段，某些关节严重变形并失去功能。为了阻止RA进展，需要针对RA患者不同疾病阶段采取相应的治疗策略。 肠道微生物失调通过多种机制参与RA发病，例如代谢紊乱和免疫反应调节（称为肠-关节轴）。例如，RA患者中普雷沃氏菌属（Prevotella）和柯林斯菌属（Collinsella）的丰度增加与TH17细胞因子的产生相关。此外，由于肠道通透性增加，肠道微生物及其代谢物可能会转移到关节。代谢物也与RA中的免疫调节相关：给予胶原诱导的关节炎（collagen-induced arthritis, CIA）小鼠短链脂肪酸可以通过调节IL-10降低关节炎的严重程度。 然而，肠-关节轴在RA不同阶段的作用尚未得到充分研究。华中科技大学生命科学与技术学院的程铭悦博士等研究了肠道微生物失调和代谢紊乱在RA发病不同阶段中的作用。 研究纳入76名RA患者（根据2010年RA分类标准分为I–IV期）、19名骨关节炎患者和27名健康个体。研究人员分析了这些参与者的粪便宏基因组和血浆代谢组。为了确认关节滑液的细菌侵袭，研究者对处于不同疾病阶段的271名RA患者进行了16S rRNA基因测序、细菌分离和扫描电镜。 结果发现 首先，单形拟杆菌（Bacteroides uniformis）和平常拟杆菌（Bacteroides plebeius）耗竭，削弱了糖胺聚糖代谢（p<0.001），在四个阶段（I–IV期）持续损害关节软骨。 第二，大肠杆菌（Escherichia coli）水平升高增强了II期和III期的精氨酸琥珀酰转移酶途径（p<0.001），这与类风湿因子的增加相关（p=1.35×10-3），并可能导致骨损失。 第三，异常高水平的甲氧基乙酸（p=1.28×10-8）和半胱氨酸-S-硫酸盐（p=4.66×10-12）分别抑制II期成骨细胞和增强III期破骨细胞，促进骨侵蚀。 第四，肠道通透性的持续增加可能会在IV期诱导肠道微生物侵入关节滑液。 结论：临床微生物干预应考虑RA不同阶段，在RA不同阶段，微生物失调和代谢紊乱呈现不同的模式，并发挥阶段特异性作用。该研究从疾病分期角度为理解肠-关节轴提供了新见解，为RA预后和治疗开辟了新途径。 |
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