真知灼见-乳腺癌Her2低表达的病理诊断实践

     在探索乳腺癌诊疗的发展之路上，人表皮生长因子受体2(HER2)有着不同寻常的地位。传统意义上的抗HER2治疗极大地改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存预后，然而，对于占比45%-60%的HER2低表达^[1]人群被排除在外。近年来，伴随着新型HER2抗体偶联药物（ADC）研发的进展，尤其是DESTINY-Breast04（DB-04）研究的卓越数据结果令乳腺癌HER2低表达（IHC1+和IHC2+/FISH-）患者有望从抗HER2靶向治疗中获益。因此精准识别乳腺癌HER2低表达患者具有里程碑一样的意义。与此同时这也给病理医生诊断HER2带来了新的挑战：即需从多年以来关注HER2阳性和阴性的二分法的状态中，快速转换到识别HER2阳性、阴性、低表达的三分法需求中来，其中精准区分IHC 0和IHC1+既是重点也是难点。在不断探索与经验积累的过程中，病理科医生将面临着诸多疑惑。为此我们特邀国内著名病理专家薛卫成教授为大家指点迷津。

一、复发转移或晚期乳腺癌患者再次活检的必要性和可行性

 复发转移或晚期乳腺癌患者建议再次进行活检，尽可能获得当前组织样本进行病理检测。因为此时的样本最能反映患者当前的HER2表达状态。一项来自于中国3,295名乳腺癌患者的研究显示，37.7%乳腺癌患者转移病灶的受体状态与原发肿瘤不一致^[2]。对于有条件进行再次活检的患者建议重新获取组织进行检测。

     根据国内外权威指南推荐，乳腺癌的治疗需要在多学科团队合作框架下进行，而对于病情复杂的复发转移或晚期患者，更需要多学科团队的指导意见，尤其是病理专家的参与。

二、复发转移或晚期乳腺癌患者不能够重新取组织进行检测，对原始样本重新染色或者判读的可行性探讨

     对于临床医生尝试一切可能重新获取组织样本的方法后，仍无法重新获取组织样本的病例，病理医生可考虑对原有蜡块重新进行染色或判读。在临床医生与患者充分沟通的前提下，为进一步满足诊疗需求或可适当增加蜡块数量以寻求最后治疗机会。此外，新技术的探索与尝试，如液体活检(ctDNA) ，或许也是一种方式。但此项技术目前在乳腺癌诊疗中的应用尚不多见，对此应慎重考虑。

三、对原始样本重新判读与最初结论或可存在不一致的情况

     如美国病理学家协会（CAP）对全球1452家病理实验室进行为期2年的调研显示，不同实验室间HER2阳性或者阴性的判定一致率高达90%以上，而IHC 0 与 1+ 间一致性小于70% ^[3]。伴随着医药领域的科技发展，诸多创新型ADC药物的产生以及新技术的迭代，给病理诊断能力的提升和精进提供了契机。因此可能出现的不一致性不仅未耽误以往的治疗决策，更为当下治疗需求寻找到新的机会。对于重新判读与最初结论可能存在不一致情况，可以从如下方面进行尝试：

     首先，应当加强对病理科医生判读能力的培训。其次，基于多种方式尝试仍无法明确时，建议病理医生与临床医生充分沟通后可给予“倾向于HER2 IHC 0”或“倾向于HER2 IHC 1+”的意见。HER2 蛋白表达是一个连续的过程，IHC0和IHC1+并未存在绝对意义上的自然衡量标尺。我国乳腺癌HER2检测指南(2019版)中对IHC 0定义为“无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；IHC1+：＞10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色。此外，病理医生需要与临床医生等进行MDT交流，必要时可能需要更换蜡块、多点活检，或者使用一些新的技术，如ctDNA等进行辅助诊断。

四、乳腺癌HER2低表达异质性的探讨

 对于存在明显异质性的HER2低表达病例，需要加强重视，但不必过度关注。在患者获益、药物经济学等方面充分考虑，最大限度满足诊疗需求即可。对于HER2低表达异质性与预后的相关性持续关注，或可在科研角度投入一定精力。

     伴随着各类新药不断进入乳腺癌领域，临床医生对进一步改善患者的生存状态更加具有信心。如去年DESTINY-Breast03研究公布了DS-8201的卓越临床研究结果，使得HER2阳性乳腺癌患者拥有更佳的二线治疗选择 ^[4]。在今年的ASCO大会上，DS-8201更为HER2低表达乳腺癌患者的命运带来转机。临床结果显示，DS-8201将HER2低表达乳腺癌患者无进展生存期延长了4.8个月，总生存期延长了6.6个月^[5]。这些临床研究数据，使得临床医生对肿瘤治疗期望很高。因此，对于HER2低表达患者，或可采取好药早用策略。

敲黑板，专家支招小笔记～

针对四大疑问，总结要点如下：

• 复发转移或晚期乳腺癌患者应尽可能重新穿刺获取组织样本进一步明确HER2状态。

• 对于不能够重新取组织的乳腺癌患者，可对原始样本进行重新染色或者判读，如患者意愿强烈或临床治疗迫切或可进行多蜡块检测；在条件成熟的前提下亦可探索性尝试新的检测技术明确HER2状态。

• 原始样本重新染色或判读的结论若与最初不一致，切莫惊慌，可建议临床医生或和临床医生共同阐述判读不一致不仅未耽误以往的治疗决策，更为当下治疗寻找到新的机会。

• 对存在明显异质性的HER2低表达病例，需要加强重视，但不必对全部病例过度关注

参考文献

[1] Schalper KA, Kumar S, Hui P, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas: Impact of 2007 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists criteria[J]. Arch Pathol Lab Med, 2014, 138:213-219.

[2] Yi ZB, Yu P, Zhang S, et al. Profile and outcome of receptor conversion in breast cancer metastases: a nation-wide multicenter epidemiological study[J]. Int J Cancer, 2021, 148(3):692-701.

[3] Fernandez AI,Liu M,Bellizzi A,et al.Examination of Low ERBB2 Protein Expression in Breast Cancer Tissue[J].JAMA Oncol.2022 Feb 3:e217239.

[4] Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. DESTINY-Breast03 Trial Investigators.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer[J]. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154.

[5] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer[J]. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[6] 《乳腺癌HER2检测指南(2019版)》编写组.乳腺癌HER2检测指南(2019版)[J].中华病理学杂志,2019,48(3):169-175.

[7]刘月平,薛卫成,杨文涛等.乳腺癌HER2低表达病理检测进展及挑战[J].中华病理学杂志.2022,51(09):799-802.

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