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骨关节炎（OA）是一种临床常见的关节退行性疾病，主要病理特征为关节软骨退化损伤、软骨下骨硬化或囊性病变、关节边缘骨质增生等，不仅可引起关节疼痛、畸形与功能障碍，还会显著升高患者发生心血管事件、下肢深静脉血栓栓塞、髋部骨折及全因死亡率的风险[1]。OA多发于中老年人及肥胖人群，随着当前社会人口老龄化的加剧、肥胖人数的上升以及关节损伤的日益增多，OA患者群体正不断扩大，给患者及其家庭、社会医疗系统都带来了沉重的负担。近年来，OA研究和诊疗领域出现了不少新理念、新技术和新发展。追踪和了解OA有关的最新进展，将有助于帮助患者得到更有效的治疗，推动OA的临床防治水平以及医疗服务的优化。本期，我们荣幸地邀请到昆明医科大学第一附属医院徐健教授来分享OA诊疗领域的最新研究动态，并就此发表其深刻见解和思考。对于关节疼痛，不少人可能会联想到类风湿关节炎（RA）——和OA一样，RA也是临床中十分常见的以关节肿胀疼痛为主要表现的疾病，很多人容易将两者混淆。但徐健教授指出，OA和RA实际上是两种完全不同的疾病。“OA是一种以关节软骨退变、软骨下骨增生硬化为主要特征的退行性骨关节疾病，主要风险因素包括遗传易感性、女性、年龄增长、肥胖以及外部创伤等[2]；而RA是一种以对称性、周围性多关节滑膜炎症为特征的慢性、进行性、系统性自身免疫疾病，两者有本质上的区别。”2022年10月，由中华医学会风湿病学分会所发布的最新《骨关节炎诊疗规范》[2]主张，将OA分为5种亚型：负荷为主型、结构为主型、炎症为主型、代谢为主型和系统因素型[3]。徐健教授认为，这种分类方法的提出，表明我们对OA的认识已有了显著的变化和进步，能够帮助我们更好地区分OA和RA。“其中，以炎症为主型的OA可由各种其他类型炎症性关节炎引起，进而导致滑膜炎和关节软骨破坏。该亚型患者的临床表现与RA类似，在临床中需要进一步去鉴别区分。”在谈及两者具体的差异时，徐健教授从多角度进行了介绍（表1）[4-5]，他强调，对于疑似OA患者，临床中应根据其病史、症状、体征、影像学表现及实验室检查做出综合判断，这对后续准确而有效的治疗非常关键。OA治疗：山重水复疑无路？机制研究为新药研发提供理论支持对于OA的临床治疗，《骨关节炎诊疗规范》中提出，目前尚无可知的治疗可有效干预OA的自然病程[2]。徐建教授表示，对于早中期OA，临床治疗以对症治疗为主，包括一般治疗（物理疗法、功能锻炼、健康教育、体重管理等）和药物治疗等相对保守的治疗措施。其中，OA药物治疗应遵循阶梯化和个体化原则[1]。徐健教授介绍，非甾体抗炎药（NSAIDs）是最常见的控制OA症状的药物，具有抗炎止痛的功效，但存在较高的不良反应发生率，可能引起胃肠道反应、肝肾功能损害，并增加心血管不良事件发生风险；OA慢作用药（DMORD）和软骨保护剂如硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、双醋瑞因对OA患者的疼痛缓解、功能改善可能有一定作用，但循证医学证据存在争议，尚未有公认的保护关节软骨、延缓OA进展的理想药物[6-7]。“如果OA进展至晚期或终末期，保守治疗无效而患者受疾病影响、功能严重受损时，需行手术治疗（如关节置换术）以满足其日常工作和生活的需要。”徐建教授指出，尽管关节置换术是一种技术相对成熟且疗效确切的治疗方案，但仍有相当比例的患者术后不满意和/或疼痛无法缓解，且患者需面临高昂的医疗费用、手术风险，人工关节的寿命同样是需要考虑的问题[6]。“所以，到目前为止，尽管有一些治疗OA的措施，但治疗效果不尽如人意，我们仍缺乏有效的治疗方法。”如何有效解决OA当前的治疗困难呢？我们或许可以参考RA治疗中新药研发的模式。近年来，RA治疗领域创新药的争相涌现，主要得益于我们对其发病机制的深入探索。研究发现的关键致病因子及免疫信号通路成为了RA治疗中有力的治疗靶点，指导相关新疗法的开发。徐健教授认为，同样地，加强对OA病理机制的研究也将有利于指明其新药研发的方向，若对其潜在致病靶点进行干预，或可减缓病情进展。OA发病因素及机制呈多元化，其间关联复杂。研究发现，不少细胞因子、基质金属蛋白酶（MMP）、信号通路等参与OA的发生与发展[8]，如转化生长因子β（TGF-β）/Smad、Wnt/β-catenin、Notch、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子κB（NF-κB）等信号通路可能通过调控软骨细胞合成或分解代谢、炎症反应参与调控[9]；慢性、低度的炎症反应有助于OA的发展，细胞因子如IL-1、IL-6等均可参与其中[8]，另外，先天免疫应答也与OA发展关系密切，可造成软骨损伤[10]。徐健教授表示，在对疾病的病理生理学进一步理解的基础之上，OA的新型疗法陆续出现，包括可抑制软骨下骨吸收的雷奈酸锶、可促进软骨修复的干细胞疗法、关节腔内注射TNF-β以及针对滑膜炎症的各种生物制剂或小分子药物、抗神经生长因子（NGF）的高选择性IgG2抗体等[11-13]。“尽管在OA药物研发方面，我们已经进行了非常多的有益探索。但许多药物在后期临床试验中因疗效问题或不良反应而惨遭失败。更多潜在的治疗靶点及药物尚在探索之中。在这方面，我们的确还需要更深入地去做一些研究工作来改变现状。”“用魔法打败魔法”，多靶点药物在OA治疗中应用前景几何？随着疾病细胞分子机制的逐渐明晰，针对特定靶点的高选择性、高生物活性的药物成为新药研发的主流方向。但对于多诱因且病理机制复杂的疾病，针对单一靶点或单一机制的疗法往往难以有效控制病情进展，存在明显的局限性。“相比于单靶点，多靶点药物在OA治疗中的优势凸显，可作用于多个存在内在联系的靶点，同时调节疾病网络系统的多个环节。通过调节多靶点产生的协同作用，提高疗效、减少不良反应[14]。”徐健教授认为，多靶点药物在OA等复杂疾病的治疗中具有良好的应用前景。以新型小分子抗风湿药艾拉莫德（IGU）为例，徐健教授为我们讲述了多靶点药物在OA治疗中的理论优势和应用潜力。IGU是一种多靶点、多机制的改善病情抗风湿药（DMARD），在RA治疗中展示出良好的疗效。从其作用机制来看，它可调控T细胞及相关细胞因子水平，同时也能抑制B细胞终末分化，减少免疫球蛋白的分泌，具有较为全面的细胞调节、免疫平衡和缓解慢性炎症的作用[15-16]。IGU对多种炎性细胞因子和免疫信号通路也具有调控作用，如抑制IL-17、NF-κB信号通路，促炎因子如IL-6、IL-8以及TNF-α的生成[17-18]；另外，IGU还可通过调节成骨、破骨相关通路及基因，保护骨和软骨[19]。以上作用机制可对应OA中多个关键的病理过程，提示IGU可能对OA治疗具有潜在疗效。实际上，对于IGU在OA治疗中的应用探索，目前已有初步研究结果的公布（表2）[20-22]。这些研究结果从临床角度证明，IGU对OA患者的症状缓解、关节功能的改善以及病情进展的延缓具有一定作用。当然，这些疗效探索仍然处于刚刚起步的状态，未来还需有更多的深入研究去对其进行进一步佐证和支持。对于OA治疗未来研究的发展方向，徐健教授也提出了个人见解和建议。“前面提到，OA有5种类型。明确OA分型可能有助于我们更好地寻找有效的治疗方案。”徐健教授说道，从OA的分类来看，疾病的异质性较高，在临床试验中应对疾病临床分型予以考虑，有利于提高药物临床试验的成功率以及后续分层治疗的可行性。“如果在临床试验中，不对OA进行细化和分类，研究入组患者的均一性就无法得到保证，不利于研究的开展和相关结果的科学解释。”徐健教授解释，同质的患者群体可能适合尝试某种特定类型的治疗干预，对研究入组的患者进行分组、分类，可以保证试验变量的单一可控性，从而更好地判定药物的疗效。OA是一种临床常见的关节炎，与RA存在本质上的区别。其发病机制复杂，与遗传、免疫、代谢、关节内部的机械应力异常等多种因素相关。对OA病理机制的进一步研究和阐述将有利于其新型疗法的开发。多靶点药物在OA治疗中具有巨大的应用前景。IGU作为一种多靶点、多机制的小分子抗风湿药，在OA治疗研究中具有显著的理论优势，并在初步疗效探索中显示出积极的改善作用。在未来相关临床试验中，进一步明确OA的分型和患者分类，将有助于精准诊疗的实施 
- 中国中药协会风湿免疫病药物研究专业委员会副主任委员
- 中国医师协会风湿免疫科医师分会干燥综合征学组副组长
- 中华医学会内科学分会免疫进化和细胞治疗协作组副组长
[1]中华医学会骨科分会关节外科学组，中国医师协会骨科医师分会骨关节炎学组，国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院），中华骨科杂志编辑部. 中国骨关节炎诊疗指南（2021年版）[J]. 中华骨科杂志, 2021, 41(18): 1291-1314.[2]赵彦萍，林志国，林书典，等. 骨关节炎诊疗规范[J]. 中华内科杂志, 2022, 61(10): 1136-1143.[3]Huang C, Zhang Z, Chen Y, et al. Development and formulation of the classification criteria for osteoarthritis[J]. Ann Transl Med. 2020, 8(17):1068.[4]孙天祥. 怎样区分骨关节炎与类风湿关节炎[J]. 家庭生活指南：下旬刊. 2020, 3:139.[5]陈付彩. 骨关节炎与类风湿性关节炎的区别与联系[J]. 现代医学与健康研究. 2017, 1(8): 162.[6]徐斌，周明旺，李盛华，等. JAK/STAT信号通路在骨关节炎致病机制及治疗靶点的研究进展[J]. 中国疼痛医学杂志. 2022, 28(2): 125-129.[7]黄静，袁卫红. 骨关节炎诊治方法新进展[J]. 国际放射医学核医学杂志. 2014, 38(1): 64-67.[8]赵青松，李欢，徐鹏，等. 骨关节炎（OA）的发病机制研究现状[J]. 生物骨科材料与临床研究, 2022, 19(3): 77-85.[9]周泽浩，阎伟，李金松，等. 信号通路在骨关节炎发生中作用的研究进展[J]. 山东医院, 2022, 62(13): 91-94.[10]Mora JC, Przkora R, Cruz-Almeida Y. Knee osteoarthritis: pathophysiology and current treatment modalities[J]. J Pain Res. 2018, 11: 2189-2196. [11]Latourte A, Kloppenburg M, Richette P. Emerging pharmaceutical therapies for osteoarthritis[J]. Nat Rev Rheumatol. 2020, 16(12):673-688. [12]Grässel S, Muschter D. Recent advances in the treatment of osteoarthritis[J]. F1000Res. 2020, 9: F1000 Faculty Rev-325. [13]Abramoff B, Caldera FE. Osteoarthritis: Pathology, Diagnosis, and Treatment Options. Med Clin North Am. 2020 Mar;104(2):293-311.[14]周俊廷，蒋学阳，冯锋，等. 多靶点药物设计策略及其研究进展[J]. 2018, 53(12): 2012-2025. [15]Xu Y, Zhu Q, Song J, et al. Regulatory Effect of Iguratimod on the Balance of Th Subsets and Inhibition of Inflammatory Cytokines in Patients with Rheumatoid Arthritis[J]. Mediators Inflamm. 2015, 2015:356040.[16]Ye Y, Liu M, Tang L, et al. Iguratimod represses B cell terminal differentiation linked with the inhibition of PKC/EGR1 axis[J]. Arthritis Res Ther. 2019, 21(1):92.[17]Luo Q ,Sun Y, Liu W,et al. A novel disease-modifying antirheumatic drug, iguratimod, ameliorates murine arthritis by blocking IL-17 signaling, distinct from methotrexate and leflunomide[J].The Journal of Immunology. 2013, 191(10): 4969–4978.[18]M Kohno , Y Aikawa, Y Tsubouchi, et al. Inhibitory effect of T-614 on tumor necrosis factor-alpha induced cytokine production and nuclear factor-kappaB activation in cultured human synovial cells[J] .Journal of Rheumatology .2001, 28(12):2591-6.[19]Tateiwa D, Yoshikawa H, Kaito T. Cartilage and Bone Destruction in Arthritis: Pathogenesis and Treatment Strategy: A Literature Review. Cells. 2019, 8(8):818. [20]曾惠琼，罗国辉，卢小平，等. 艾拉莫德对膝骨关节炎的疗效及作用机制初探[J]. 中华生物医学工程杂志, 2019, 25(2): 216-219.[21]刘淑敏. 艾拉莫德治疗膝骨关节炎的临床疗效观察[J]. 中国保健营养, 2020, 30(9): 237-238.[22]Cong S, Meng Y, Wang L, et al. T-614 attenuates knee osteoarthritis via regulating Wnt/β-catenin signaling pathway[J]. J Orthop Surg Res. 2021, 16(1):403. 此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。
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