  肝纤维化是各种慢性肝病进展的必经阶段，如无及时有效的干预，肝纤维化将进展至肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。肝硬化在世界范围内每年造成超过120万人死亡，是目前全球第11大死因[1]。病毒性肝炎是导致肝纤维化的主要原因，在我国肝脏相关疾病致死的原因中，乙型肝炎排名第一[2]。我国目前约有2800万乙型肝炎患者及800万丙型肝炎患者。与此同时，我国的肝硬化患者数量约为1000万，每年约有40万患者被诊断为肝癌[3]。 肝纤维化进展至肝硬化需要10~20年的时间，一般认为肝纤维化在早期可以逆转[4]。针对病毒性肝炎的抗病毒治疗在逆转肝纤维化的过程中起到了核心作用，但抗病毒治疗后仍有部分患者肝纤维化继续进展。因此深入了解抗病毒治疗对肝纤维化逆转的影响对肝纤维化的科学预防、诊断、治疗有重大的意义。 1肝纤维化进程及逆转 肝纤维化早期通常无明显的症状，患者多因肝功能异常首诊。目前肝纤维化的诊断主要依赖于肝脏穿刺活检的病理结果。肝脏穿刺病理结果主要采用Ishak评分或METAVIR评分系统[5-6]。一般认为Ishak评分分期0期或Metavir评分0期为无纤维化；Ishak评分1~5期及Metavir评分为F1~F3期为肝纤维化；Ishak评分6期及Metavir评分为F4期为肝硬化。 肝纤维化的自然病程一般较为缓慢。以Metavir评分为例，肝纤维化在F1~F3期一般不会出现明显的肝硬化临床表现，此时肝静脉压力梯度(HVPG)仍可正常，肝脏主要的病理改变为胶原生成及血管生成。当肝纤维化进入F4期仍可分为三个亚期[7]，即肝功能代偿期、肝功能代偿临界期及肝功能失代偿期。在肝功能代偿期患者可仍无明显的肝硬化症状，病理表现为纤维间隔开始形成。肝功能代偿临界期，患者开始出现肝硬化的临床症状，此时肝脏的病理表现为显著的桥接纤维化，偶见再生结节。当患者进入肝功能失代偿期，将出现明显肝硬化临床表现，如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等。此时患者肝脏主要的病理表现为假小叶形成，肝脏出现广泛的再生结节。 肝脏从肝纤维化进入肝硬化病理改变再逆转较为困难，因此针对肝纤维化的早期干预就显得尤为重要。目前经过规范治疗后评估肝纤维化逆转，同样依赖肝脏穿刺活检的病理诊断。一般来说采用Ishak评分系统[8]：治疗后肝纤维化分期下降1期及以上被定义为逆转(Regression)；肝纤维化增加1期及以上被定义为进展(Progression)；肝纤维化无变化且炎症分级不增加被定义为稳定(Stabilization)。 2抗病毒治疗在肝纤维化逆转中的作用 目前针对肝纤维化的治疗策略主要集中在病因治疗及抗纤维化治疗这两个方面。其中病因治疗是肝纤维化治疗的核心环节。促纤维化的肝脏损伤因素持续存在时，单纯延缓肝纤维化效果不佳。目前肝纤维化的主要病因是病毒性肝炎，在我国主要是乙型肝炎，而在西方国家则以丙型肝炎为主。 乙型肝炎抗病毒治疗的历史久远，随着乙型肝炎疫苗的接种及多代抗病毒药物的面世使得乙型肝炎的治疗不再困难。乙型肝炎的抗病毒治疗主要使用的是核苷/核苷酸类似物，其分子机制在于抑制HBV DNA多聚酶和逆转录酶的活性，使HBV DNA合成终止[9]。常用的核苷类似物包括拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定等，而核苷酸类似物则包括阿德福韦酯、替诺福韦等。此外乙型肝炎的抗病毒治疗有时还会联用干扰素，也有不错的疗效。 目前研究表明核苷/核苷酸类似物治疗乙型肝炎纤维化抗病毒治疗的逆转有较好的效果。Marcellin等[10]研究发现在一个348例接受替诺福韦治疗的慢性乙型肝炎患者队列中，有304例(87%)出现组织学改善，176例(51%)在240周有纤维化消退(P＜0.000 1)。Sun等[11]在一项71例接受恩替卡韦治疗的慢性乙型肝炎的临床队列研究中发现，共有29例(53%)患者在接受78周的抗病毒治疗后，纤维化评分有所改善(P＜0.001)。乙型肝炎的抗病毒治疗对于逆转肝纤维化有较为确切的效果，这是目前已经被广泛接受的共识, 成为治疗慢性乙型肝炎的一线治疗方案。 此外，抗病毒治疗可显著降低由乙型肝炎导致的肝细胞癌(HCC)的发生。Jiang等[12]在一项随访长达10年包含96例患者的乙型肝炎肝硬化患者队列研究中，比较了抗病毒治疗和单纯保肝抗炎治疗对肝纤维化进程的作用差异，发现非抗病毒组HCC的累积发病率为53.1%，抗病毒组为31.9%(P=0.026), 呈现明显下降。 慢性乙型肝炎的治疗，直接抗病毒药物可能效果不佳，需要联用干扰素。但是联用干扰素对肝纤维化病理逆转是否有效尚无确切的循证医学证据。Chen等[13]在一项155例慢性乙型肝炎临床队列中发现，恩替卡韦单独或联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗对于逆转慢性乙型肝炎纤维化的病理评分没有显著差异。在104周的治疗中，两种治疗方案对HBsAg和HBeAg的血清转换率同样没有显著差异。但是目前高质量的相关临床研究较少，因此有关干扰素联用核苷类似物对于肝纤维化进程的逆转作用仍需要更大规模的临床试验加以证实。 丙型肝炎较乙型肝炎更容易转化为慢性肝炎，进一步发展为肝硬化和肝癌。但是随着基因检测的推广以及多种直接抗病毒药物(DAA)的出现使得丙型肝炎的治疗效果有了明显的提升。我国目前推荐的一线治疗方案是无干扰素的泛基因型方案。 Poynard等[14]回顾了不同临床试验中共计3010例丙型肝炎患者治疗前后肝活检结果。治疗手段包括干扰素及多种DAA单用或者联合应用。其数据显示总计约有20%的患者纤维化阶段有所改善，65%的患者没有变化，15%的患者纤维化进展。这表明抗HCV治疗对延缓丙型肝炎的自然病程有着确切的疗效，对于部分肝纤维化可以实现组织学的逆转。 3抗病毒治疗逆转肝纤维化的分子机制 目前认为HBV/HCV促进肝纤维化的进展主要是通过与宿主细胞基因整合、炎症及免疫反应、自身编码蛋白及表观遗传学等多种方式激活肝星状细胞(HSC)[15]。主要研究聚焦于抗病毒治疗缓解HBV/HCV相关炎症及免疫，进而逆转肝纤维化。慢性乙型肝炎可以通过分泌多种损伤相关分子(DAMP)和宿主抗病毒免疫反应触发诱发体内炎症反应，促使HSC由静息态向活化态的转变[16]。HCV核心蛋白以及非结构性HCV蛋白可以激活HSC的Ras/ERK和PI3K/AKT信号通路，促进HSC的增殖。HCV的NS3和NS5蛋白也可以直接诱发体内的炎症反应，促进HSC的活化[17]。此外，在HBV及HCV的感染中，T淋巴细胞辅助细胞所介导的IL-17信号轴也被发现在两种肝炎相关肝纤维化的进展中均发挥了重要的作用。抗病毒治疗可以有效调控IL-17信号轴的失衡，促进细胞外基质的降解，从而延缓肝纤维化的进展[18]。 4抗病毒治疗对逆转肝纤维化仍有一定局限 尽管抗病毒治疗对逆转肝纤维化有确切的疗效，但是仍有部分患者在接受抗病毒治疗后效果不佳，肝纤维化持续进展。病毒耐药是抗病毒治疗失败的主要原因。对于乙型肝炎，不完全的病毒抑制和耐药性的出现是主要问题。因此正确选择合适的一线方案对于病毒的持续稳定抑制，预防耐药发生十分重要。研究[19]表明，恩替卡韦和替诺福韦对病毒的耐药屏障较拉米夫定、阿德福韦、替比夫定有显著的提高。同时，在治疗期间也需要精准规律的病毒学监测以评估疗效，预防并发症的发生。此外，也有少部分患者因为药物副作用无法维持抗病毒治疗，因此在治疗期间必要的辅助药物如护肝治疗及免疫治疗也十分重要。 肝纤维化的组织学严重程度一般使用肝脏穿刺病理检测。但是肝穿费用较高，也有一定的风险，因此近年来有一些研究开始探索使用弹性超声等无创方法评估肝纤维化逆转的效果[20]。但目前的研究[21]发现，在727例慢性乙型肝炎患者的队列中，单纯使用肝脏硬度检测(LSM)的变化并不能可靠地估计治疗期间纤维化的消退，可能需要更大规模的临床试验以及更优化的算法来评估治疗期间组织学的准确改变。 此外，抗病毒治疗对于大部分慢性乙型肝炎患者血清学应答是有效的，但是在循环或者肝组织中存在含量较低的HBV病毒血症仍然是有害的。Sun等[22]的研究发现，慢性乙型肝炎患者不完全的病毒学抑制仍然会加剧肝脏纤维化组织病理学的进展。这一点需要更多的临床医生密切关注。 对于丙型肝炎，病毒学耐药同样是抗病毒治疗失败的主要原因。病毒变体，尤其是NS5A蛋白的病毒变体，存在于大多数DAA治疗失败的患者中。对于任何DAA治疗病毒学失败的患者，建议将泛基因型多靶向方案作为二线治疗，可能获得较好的病毒学应答[23]。此外，丙型肝炎可能会合并乙型肝炎，此时应该根据哪一种肝炎是致病的主导来选择合适的抗病毒药物。 5总结与展望 在肝纤维化的治疗中，病因治疗是最根本的策略，而抗病毒治疗则是病因治疗中最核心的手段。随着药物研发技术的飞速发展，乙型肝炎及丙型肝炎的抗病毒治疗都取得了长足的进步。治疗乙型肝炎的多种核苷类药物不断涌现，药物的成本显著降低，副作用也明显减少。丙型肝炎的基因检测技术也正在不断普及，多种DAA的问世标志着丙型肝炎进入了“可以治愈”的时代。更可贵的是，乙型肝炎和丙型肝炎的抗病毒治疗能有效地逆转肝纤维化，这对患者的生活质量及预后有着一定的提升。因此，抗病毒治疗在逆转肝纤维化中的核心作用至关重要。 尽管抗病毒治疗可以延缓多数肝纤维化的进展，但是随着病毒耐药的产生，有部分患者病毒学应答失效，肝纤维化反而进展。这就要求在临床实践中慎重选择有效的一线抗病毒药物，并且对患者进行规律及时的病毒检测。如果耐药出现，应该第一时间更换有效的二线治疗方案，以期实现肝炎病毒的免疫学应答。 此外针对抗病毒逆转肝纤维化的分子机制，研究仍然不够深入。目前已经明确了抗病毒治疗对于炎症及免疫反应的治疗作用。但是对于肝炎病毒的直接毒性机理了解仍然欠缺，如果在此方面有更加突破的进展，可能会对肝炎甚至是相关肝癌的药物开发提供更加有益的参考。 同时更要清楚的认识到，在治疗肝纤维化中仍有更多的问题及挑战亟待解决。比如病因治疗尚不能完全阻止肝纤维化的进展。不同病因的纤维化逆转效果为何不同？纤维化逆转能否改善临床结局？是否能找到更加有效的药物治疗靶点？这些问题需要在更加深入的临床实践中不断探索，为肝纤维化的治疗展开新的篇章。  http://www./cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.032 罗昕, 曲颖, 蔡晓波, 陆伦根. 抗病毒治疗对肝纤维化逆转的影响[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(11): 2596-2598. |
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