|
作者：肝胆相照平台 为分享肝脏疾病诊疗经验，帮助临床医生了解肝脏疾病领域相关成果和研究思路，提高临床医生的科研意识、科研能力与诊疗水平，肝胆相照平台与宁波市第一医院杨乃彬医生团队联合推出精品栏目--“顶刊之声”。 “顶刊之声”第四期，杨乃彬医生团队对Metabolism Clinical and Experimental(内分泌学与代谢性疾病领域JCR及中科院双一区杂志，2022 IF =13.934)上发表的一篇研究进行解读，帮助临床医生理解他汀类药物和NAFLD肝纤维化的关系。
论文摘要 背景 2型糖尿病患者发生心血管疾病及NAFLD相关进展期肝纤维化的风险均很高。使用他汀类药物明确可减轻心血管疾病风险，但使用他汀对NAFLD严重性的影响还不明确。 方法 本研究是横断面研究，数据来源于NHANES 2017-2018，研究人群是成年糖尿病患者，且有可靠的VCTE数据。通过CAP评估有无肝脂肪变，通过LSM评估有无肝纤维化。存在病毒性肝炎及显著饮酒者，排除在外。调整潜在混杂因素后，使用逻辑回归分析评估他汀和肝脂肪变、进展期肝纤维化的关联。 结果 最终共有744例患者纳入本研究，其中74.9%有脂肪肝(CAP≥274)及14.5%有进展期肝纤维化(LSM≥9.7kPa)。在调整年龄、性别、种族、BMI、白蛋白、总胆固醇、HbA1c、甘油三酯及肝酶的潜在影响后，使用他汀类药物与进展期肝纤维化低风险相关(OR 0.35, 95% CI:0.13–0.90, p=0.03)，未发现使用他汀与肝脂肪变之间的关联。 结论 考虑到目前无任何疗法用于NAFLD相关肝纤维化，启动他汀相关的随机对照实验治疗NAFLD相关肝纤维化具有一定的前景。 正文 2型糖尿病患者发生心血管疾病相关死亡及肝病相关死亡的风险都很高。尤其，与非糖尿病者相比，糖尿病患者死于病毒性、酒精性、代谢性肝病的风险增加2-3倍。据估计，60-70%的糖尿病患者发生NAFLD，其中15%发生进展期肝纤维化。 已经有充分的证据表明，他汀可减少糖尿病患者发生心血管事件。尽管目前尚无强有力的、长期的RCT试验研究探讨他汀对于肝脏组织学的影响，几项观察性研究表明这类药物对乙肝/丙肝患者发生肝病进展存在积极的缓解作用。然而，关于他汀对糖尿病患者肝纤维化、肝脂肪变影响的研究还很少。而且，已有的相关研究是在特定的医疗机构的患者中进行的，而不是具有代表性的2型糖尿病一般人群。考虑到目前无药物批准用于治疗NAFLD及阻止NAFLD进展为NASH、进展期肝纤维化，他汀对NAFLD的保护作用值得研究。 本项横断面研究是基于NHANES2017-2018的数据进行的，旨在探索美国成年2型糖尿病患者一般人群，使用他汀与NAFLD相关进展期肝纤维化的关联。 研究设计及方法 1 临床及实验室数据 BMI≥30，认定为肥胖。符合以下任何条件之一，认定为糖尿病：(1)已诊断糖尿病；(2)正在使用降糖药；(3)HbA1c≥6.5%。 代谢综合征的诊断标准采用国家胆固醇教育计划成人治疗小组3标准修正版。HCV RNA阳性或HCV抗体阳性，认为HCV感染。HBsAg阳性，认为HBV感染。过量饮酒标准：过去1年中，男性>30g每天，女性>20g每天。 他汀使用情况是从被调查对象居家填写的调查问卷中获得。此外，训练有素的工作人员查看过去1月中被调查对象服用的处方药和非处方药、膳食补充剂的药瓶，确认无误。 2 VCTE 在2017-2018循环中，装备M探头和XL探头的FibroScan®模型 502 V2 Touch(法国巴黎Echosens爱科森公司)用于进行VCTE。 VCTE是经典的无创技术，用于评估肝脂肪变(通过CAP)和肝纤维化(通过LSM)。研究对象如果CAP≥274dB/m，认为有肝脂肪变；如果CAP≥302dB/m, 认为有重度肝脂肪变；平均LSM≥9.7，认为存在进展期肝纤维化；LSM≥13.6，认为存在肝硬化。 3 分析样本 在NHANES2017-2018循环中，≥18以上的研究对象，有MEC数据的，共有5533人。作者初步排除无糖尿病、1型糖尿病(定义为年龄<30岁，使用胰岛素作为唯一的糖尿病用药)，剩余1012患者存在2型糖尿病。其中，45名患者因不同的原因(不能躺下、目前怀孕、植入电子医疗设备、检测部位有病变)被认为不符合TE条件，另有40名患者因拒绝或检查时间不足而没有进行VCTE而被排除在外。剩余927例患者中，89例(9.6%)因禁食少于3小时(n=31)、无法获得10项有效测量(n=33)、IQR/中位LSM值≥30%(n=25)， VCTE检查不完全。最后，作者排除病毒性肝炎患者、过量饮酒者或饮酒数据不详者、正在使用致脂药物者(n=94)。最终，744人纳入最终的研究。 4 统计分析 考虑到NHANES复杂的调查设计，本研究所有分析均在Stata 13.0中进行。权重问题考虑在内。分类变量表达为例数(百分比)，连续变量表达为均数±标准误。 连续变量使用线性回归、分类变量使用卡方检验，将研究对象的特征根据有无进展期肝纤维化、有无使用他汀进行分组比较。使用多因素逻辑回归分析评估使用他汀对肝脂肪变、肝纤维化的影响。肝纤维化已知的危险因素：年龄、性别、种族、血小板计数、BMI、总胆固醇、HbA1c、甘油三酯及白蛋白水平。P<0.05认为有统计学差异。 研究结果 744例研究对象的临床特征见表1。他们的平均年龄61±1岁，男性52.6±3.2%，平均BMI为33.3±0.5 kg/m2。其中10.1%为瘦人(BMI<25 kg/m2)， 25.5%为超重(BMI 25-29.9 kg/m2)， 64.9%为肥胖(BMI≥30 kg/m2)。51.2±3.4%的患者接受他汀类药物治疗，56.5±3.0%的患者接受二甲双胍治疗，15.4±1.7%的患者接受胰岛素治疗。最常用的他汀类药物是阿托伐他汀(54.1%)、辛伐他汀(23.8%)和普伐他汀(11.8%)，其次是瑞舒伐他汀(6.2%)和洛伐他汀(4.1%)。 105例患者有进展期肝纤维化，总患病率为14.5%(95% CI:10.8-19.2)，而512例患者有肝脏脂肪变性/NAFLD(患病率74.9%，95% CI 69.2-79.8%)。在瘦人亚组中，脂肪变性(42.9%，95% CI 22.8-65.6)和进展期纤维化(4.7%，95% CI 1.6-12.8)的患病率明显较低。 如表1所示，进展期肝纤维化患者的年龄并不比对照组大(分别为60±2岁vs 61±1岁，p=0.659)、性别和种族分布相似，但BMI显著高于对照组(38.3±0.8 vs 32.5±0.6 kg/m2, p<0.001)。此外，他们肝酶水平显著升高、总胆红素水平有升高趋势，但血清白蛋白浓度和血小板计数无差异。同样，血脂参数和血糖控制在两组之间没有显著差异，代谢综合征患病率也没有显著差异。肝脏脂肪变性在进展期纤维化患者中更为常见(90.2±6.2 vs 72.3±2.3%, p=0.001)，这些患者较少接受他汀类药物治疗。 根据他汀类药物使用情况，研究对象的临床和实验室特征见表2。服用他汀类药物的患者明显年龄较大，多为男性，BMI指数较低。总胆固醇水平较低(159±3 vs 203±4, p<0.001)，但HDL-胆固醇和甘油三酯水平无显著差异。该组谷丙转氨酶水平较低，其他肝酶和肝功能无差异。尽管年龄较大，但服用他汀类药物的患者进展期肝纤维化发生率较低(10.0±1.8 vs 19.2±3.4%, p=0.017)，而在肝脂肪变性患病率上无显著差异。 作者使用多因素logistic回归模型来确定脂肪变性(表3)和进展期纤维化/肝硬化(表4)的独立预测因子。简单地说，较高BMI、HbA1c和甘油三酯水平与任何或严重的肝脏脂肪变性呈正相关，而女性患者和非西班牙裔黑人患者则不受此结果的影响。在调整了协变量后，未发现他汀类药物的使用与肝脏脂肪变性程度之间存在显著相关性。 就纤维化程度而言，较高的年龄、BMI和GGT水平被确定为独立阳性预测因素，非西班牙裔黑人种族为独立阴性预测因素。在考虑了这些混杂因素的影响后，他汀类药物的使用与进展期肝纤维化低风险(OR=0.35, 95% CI 0.13–0.90, p=0.037)、肝硬化低风险(OR=0.09, 95% CI 0.02–0.44, p=0.01)相关。亚组分析表明，此种关联在女性、<60岁患者中更明显。 由于同时服用胰高血糖素样肽1受体激动剂(n=12)和钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂(n=22)的患者数量有限，我们无法对这些药物类别与肝脏脂肪变性和纤维化之间的潜在联系提供可靠的估计。为了评估其他混杂因素是否可能部分解释这些结果(即进展期纤维化患者合成能力较低，因此胆固醇水平和他汀类药物使用量较低)，研究比较了未服用任何降脂药物的纤维化患者和未服用任何降脂药物的纤维化患者之间的胆固醇水平，总胆固醇在两组间无显著差异(分别为205±4 vs 196±8 mg/dl, p=0.351)。 研究结论 本研究中，我们发现在调整潜在的混杂变量后，2型糖尿病患者使用他汀类药物与进展期肝纤维化和肝硬化患病率较低相关，而与脂肪变性没有发现显著的相关性。鉴于脂肪变性在一般人群中比晚期纤维化更普遍，肝脏脂肪和他汀类药物使用之间缺乏显著关联，结果可信。 虽然目前还没有针对他汀类药物对人类肝纤维化影响的RCT试验，但现有证据普遍支持他汀对NAFLD严重程度的有益。特别是，最近Nascimbeni的一项研究针对在肝病科或减肥手术中接受肝活检的糖尿病患者的横断面研究发现，他汀类药物的使用与显著肝纤维化(≥F2)之间呈负相关。而我们的发现从两个方面证实这些结果。首先，我们发现他汀类药物的使用不仅与肝活检的肝纤维化程度有关，而且与VCTE有关。其次，先前Nascimbeni的研究是在高度特定的人群中进行的，随访的对象是肝病患者或减肥外科患者，结果可能不容易推广到所有2型糖尿病患者，而本研究是利用具有美国全国代表性特点的一般糖尿病患者证实这些结果。 最近，某专家组总结了他汀类药物用于NAFLD的证据，他们回顾了5项前瞻性长期生存研究的事后分析数据和5项针对NASH患者的小型配对活检研究。他们得出的结论是，他汀类药物可改善NAFLD的生化和组织学。先前的研究发现他汀类药物使用通过脂肪变性的早期改善，减少肝脏炎症和纤维化。我们的研究显示一种与纤维化而非脂肪变性的关联，作者认为是他汀类药物具有更多的抗炎和抗纤维化作用，而不是改善肝内脂质代谢。Singh等人最近提出一种专门为2型糖尿病患者设计的评估肝纤维化程度的新评分(称为糖尿病肝纤维化评分)，在算法中考虑的变量中，他汀类药物的使用被作为一种保护特征。NAFLD患者患心血管疾病的风险很高，心血管疾病是这一人群中最常见的死亡原因。因此，最近的指南建议积极修改心血管疾病危险因素。在这种情况下，他汀类药物是心血管疾病预防的支柱，如果在未来的临床试验中证实对肝脏相关事件有积极作用，他汀类药物可能特别有益。 本研究有以下优点和缺点。这是第一项评估他汀类药物治疗与VCTE诊断的2型糖尿病患者进展期纤维化之间潜在联系的研究。此外，本研究有很大的样本量。 鉴于其横断面和观察性质，本研究有一些局限性。首先，缺乏评估纤维化程度的金标准技术(肝活检)，使作者无法对实际的肝病下结论；然而，需要注意的是，肝活检是一种侵入性的程序，有相关的出血风险，在一般人群的2型糖尿病患者人群中进行该检查是不道德的。其次，这是一种横向分析，无法推断出时间趋势。他汀类药物治疗要对肝纤维化产生有意义的影响，很可能需要长期治疗，我们没有VCTE检查前他汀类药物治疗持续时间的数据。第三，其他混杂因素的影响不能完全排除。众所周知，肝硬化患者合成能力下降，在晚期往往表现为低胆固醇浓度，因此减少了他们对降脂治疗的需求。另一方面，在我们的研究中，进展期纤维化患者在正常白蛋白水平上没有出现明显的合成功能缺陷。 总之，他汀类药物的使用与VCTE评估的美国成人2型糖尿病患者进展期肝纤维化和肝硬化患病率较低相关，尤其是在女性和年轻患者中。观察结果认为他汀类药物可能在肝脏水平具有抗炎和抗纤维化作用。未来，基于RCT试验来明确阐明他汀类药物对于2型糖尿病患者的肝纤维化程度的作用，值得期待。 本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。   |
|
|
