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背景： 在严重的炎症和感染性疾病中，各种介质调节血管张力、炎症、凝血和血栓形成的平衡。肾素-血管紧张素系统(RAS)，补体系统和激肽酶激肽系统(KKS)都由大量不同的血浆和膜结合蛋白和受体组成，可以通过蛋白水解级联被激活。值得注意的是，这三个系统在炎症期间都过度激活，具有强大的促炎和促血栓作用，并增加血管通透性，导致水肿。 简介： 2021年11月10日，来自瑞典隆德大学的Diana Karpman教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 53.1）杂志上发表题为“Crosstalk between the renin–angiotensin, complement and kallikrein–kinin systems in inflammation”的综述[1]。本文综述了肾素-血管紧张素系统、补体系统以及紧密联系的激肽酶激肽系统和接触系统在血管张力和渗漏、炎症、趋化、血栓形成和细胞增殖等细胞生物学功能中的相互作用。特别关注这些系统在遗传性血管水肿、心血管和肾小球疾病、血管炎和COVID-19期间血管系统和组织的全身性炎症中的作用。此外，作者讨论了这些复杂的相互作用的治疗意义，考虑到一个系统的调节可能会影响其他系统，带来有益或有害的后果。
主要结果： 肾素-血管紧张素系统(RAS)。 RAS由蛋白质、多肽、酶和受体组成，RAS的主要生理功能由经典RAS和非经典RAS两条反调控途径的平衡决定。它们允许调节血压、液体和盐稳态、血管收缩或血管扩张、血管通透性、氧化应激、细胞死亡或增殖、炎症调节(包括促炎和抗炎作用)、血管生成、纤维化和凝血/受损的纤维蛋白溶解。而RAS的直接作用与维持血液流动和适当的血压以及电解质平衡，长时间的刺激有助于高血压、心血管和肾脏疾病以及炎症性疾病和感染性疾病的炎症并发症的进展有关，但也可能产生下文所述的保护性反作用。 RAS的一个核心成分是血管紧张素转换酶2 (ACE2)，它将RAS的催化过程导向非经典途径。ACE2是一种完整的膜蛋白，也是严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和SARS-CoV-2刺突蛋白的细胞受体。然而，它的可溶性形式也作为一种酶，可以结合病毒刺突蛋白。ACE2与ACE酶的同源性为42%，存在于心脏、动脉(内皮细胞和平滑肌细胞)、肠、肾、肺和大脑的各种细胞中。ACE2通过直接从Ang II生成Ang 1-7，并将Ang II的前体Ang I降解为Ang 1-9，从而降低了Ang II的水平。Ang 1-7通过其受体MAS抑制炎症、纤维化和细胞增殖。
图1：肾素血管紧张素系统的概述。 补体系统。 当受到病原体、凋亡细胞、免疫复合物或免疫球蛋白聚合物的刺激时，补体系统引发局部炎症和清除机制，包括调理作用、趋化作用、吞噬作用、过敏反应、细胞溶解和自噬。此外，补体系统的组成部分与先天免疫和适应性免疫的途径和细胞相互作用。补体系统可以在细胞膜、液相甚至细胞内被激活。激活的三种途径(经典途径、凝集素途径和替代途径，如图2所示)对不同的刺激作出反应，但最终都产生C3和C5转化酶和膜攻击复合物。补体蛋白的裂解产物具有生物学活性，可诱导过敏反应(C3a和C5a)、趋化和吞噬作用(C3a和C5a)以及调理作用(C3b、iC3b和C3dg)。这种强大的防御系统有多种抑制剂，可溶于细胞表面并在细胞表面表达，以防止过度激活。 当补体组分C1q与IgM或IgG的Fc域结合时，补体激活的经典途径被启动。与两个丝氨酸蛋白酶C1r分子和两个丝氨酸蛋白酶C1s分子一起，C1q形成了一个称为C1qr2s2的复合物，在这个复合物中，C1s具有分解C2和C4的酶活性。C1q本身由18个多肽组成，具有六聚体结构，异三聚多肽链共形成6个亚基。 补体激活的凝集素途径是由甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶(MASPs)启动的，它也切割补体成分C2和C4。MASP1和MASP2也能将凝血酶原裂解为凝血酶，MASP1激活凝血酶激活的纤溶抑制剂(TAFI)，提示凝集素途径的激活可能通过稳定纤维蛋白和延长纤溶来促进血栓形成。 补体系统经典途径和凝集素途径的主要抑制剂都是C1抑制剂，它直接抑制经典途径中的C1r/C1s和凝集素途径中的MASP1/MASP2的酶活性。C1抑制剂还能抑制KKS的活性成分，如活化的FXII (FXIIa)、FXI和血浆激肽酶、纤溶蛋白等，从而影响纤溶系统。
图2：补体系统的概述。 激肽酶激肽系统(KKS)/接触系统。 血浆KKS和组织KKS是两个独立的系统，它们都通过两种不同的激肽裂解，从激肽原中释放激肽作为效应肽。血浆KKS与接触系统紧密相连，是凝血和血栓形成的内在途径。两者都涉及血浆前激肽酶和FXII;后者在与带电的自然或人工表面接触时被激活，随后等离子体前激肽酶快速相互激活为等离子体激肽酶，FXII激活为FXIIa。血浆激肽酶从高分子量激肽原释放缓激肽，FXIIa通过激活FXI引发血凝。FXIIa也能激活血浆激肽酶。组织KKS由丝氨酸蛋白酶组织激肽酶启动，该激肽酶可能在细胞内被一种未知蛋白酶激活，从低分子量激肽原中释放出钾素。虽然有许多组织激肽，但只有一个参与激肽的产生。 人体内仅有的两种激肽前体蛋白，高分子量激肽原和低分子量激肽原，主要在肝脏中合成。编码这些蛋白质的mRNAs是通过可变剪接产生的。在血液中，大分子激肽原与本征凝血系统的血浆前激肽酶或FXI复合物循环。血浆前激肽酶在该复合物中不活跃，但当该复合物与内皮细胞表面结合时，血浆前激肽酶可被脯氨酸羧肽酶(PRCP)或热休克蛋白90 (HSP90)激活。
图3：血浆激肽酶激肽和接触系统概述。 在炎症中的相互作用。 RAS、补体系统和KKS/接触系统之间的相互作用在维持血管紧张和血压、血管舒张和引发血栓、以及清除微生物或其组分和死亡细胞方面发挥着重要作用。当这些相互作用过度时，由于血管通透性增加、血管舒张、白细胞趋化、炎症、血栓或纤维蛋白溶解，可导致疾病相关的病理。 血管张力、炎症和通透性。血管中的激肽激活可诱导炎症、中性粒细胞趋化、血管舒张和血管通透性的增加。KKS调节血管张力，但根据受影响的细胞类型有不同的作用。在内皮细胞中，激肽增加细胞内Ca2+水平，通过激活内皮NO合酶，产生NO和前列环素，导致血管舒张。在平滑肌细胞中，NO激活鸟苷酸环化酶，从而增加核苷酸cGMP的水平，而前列环素上调核苷酸cAMP，均诱导平滑肌松弛。此外，激肽通过释放内皮衍生的超极化因子来诱导血管舒张。 遗传性血管性水肿。功能失调性或缺陷C1抑制剂或功能失调性FXII可导致血管性水肿。HAE与C1抑制基因突变有关。在1型HAE中，突变导致C1抑制剂水平较低，而在2型HAE中，C1抑制剂水平可能正常，但蛋白功能失调。两种类型都是常染色体显性遗传。在C1抑制剂功能正常的患者中，已发现编码FXII、纤溶酶原、血管生成素1、肌铁蛋白和激肽原的基因发生突变。获得性C1抑制剂功能障碍或缺陷是由于循环自身抗体的存在。 心血管损伤和保护。RAS、补体系统和KKS在心血管损伤和高血压的诱导以及心脏保护中相互作用。经典RAS通路的促炎和促纤维化细胞效应可促进血管炎症的发展，导致高血压、动脉粥样硬化、心血管疾病和肾脏疾病，而非经典RAS通路通常具有保护作用。Ang II通过AT1R信号通路在炎症反应中发挥核心作用，并对内皮细胞、血管平滑肌细胞和白细胞发挥促炎作用。这包括促进趋化因子和细胞因子的释放，细胞粘附分子的表达，诱导树突状细胞迁移和内皮细胞增殖，以及促进单核细胞与内皮细胞的粘附。RAS非经典通路的激活导致抗炎肽的产生，具有心脏保护作用，可减少心肌梗死面积，改善心功能，减少心律失常，防止肥厚的发展，并调节促炎细胞因子的释放。
图4：肾素血管紧张素、补体和激肽酶激肽系统在血管壁上的相互作用。 结论和展望： 严重炎症是一种涉及多种途径和介质的复杂情况。单独阻断RAS、补体系统或血浆KKS/接触系统在脓毒症或COVID-19等高炎性疾病中可能是不够的。RAS、补体系统和血浆KKS/接触系统相互作用，促进休克、严重细胞因子风暴和毛细血管渗漏的发展。这三种途径要么相互增强，要么相互抵消。这三个系统的组成部分之间的大量相互作用使我们认为，这三个系统实际上构成了一个联合蛋白级联的细分。通过阻断典型RAS通路或增强非典型RAS通路、通过补体激活的三个通路抑制补体激活和/或在酶激活或受体信号水平抑制KKS，可以有效治疗全身和组织炎症。了解这三个系统之间错综复杂的相互作用对于治疗炎症和感染性疾病至关重要，因为对一个系统的药理学干扰可能会对其他系统产生有益或有害的影响。 原文链接：doi: 10.1038/s41577-021-00634-8. 参考文献： [1] Bekassy Z, Lopatko Fagerström I, Bader M, Karpman D. Crosstalk between the renin-angiotensin, complement and kallikrein-kinin systems in inflammation. Nat Rev Immunol. 2021 Nov 10. doi: 10.1038/s41577-021-00634-8. Epub ahead of print. PMID: 34759348. 
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