 文章来源：中国脑血管病杂志,2022,19(11):729-732,748. 作者：杨楠 宋海庆 吉训明 吴川杰 通信作者:吴川杰,Email:wuchuanjie@ xwhosp. org  摘要:2022年版美国心脏协会/美国卒中协会自发性脑出血患者管理指南与2015 年版指南相比有较大的变化,更新了多项基于循证医学的推荐意见｡该文对2022年版指南主要更新内容进行详细解读,以期为我国神经科临床实践提供参考｡ 脑出血是导致人类死亡和残疾的重大脑疾病｡2022年5月,美国心脏协会/美国卒中协会根据最新循证医学证据,对2015年版自发性脑出血管理指南进行了更新[1]｡因为已有其他指南对血管畸形､囊性动脉瘤､出血性肿瘤引起的继发性颅内出血发表了共识,因此,该指南仅针对非上述原因和外伤引起的原发性脑出血进行阐述｡新版指南在血肿扩大的预测因素､病因分型､早期血压管理､深静脉血栓和肺栓塞的防治､外科手术治疗等方面与2015年版指南有较大不同｡因此,本研究对2022年版自发性脑出血患者管理指南的更新要点进行解读｡ 1 血肿扩大的早期预测 血肿扩大一般在脑出血24 h之内出现,与脑出血预后不良密切相关[2]｡新版指南中指出:对于自发性脑出血和(或)脑室内出血患者,在症状出现后的24 h 内完成头部CT 有助于评估血肿扩大的风险｡有研究表明,脑出血发病后3 h之内,患者血肿扩大的发生率为36%(27 /74),15%(5/ 33)的患者血肿扩大发生在脑出血后6 ~ 12 h,发病12 ~ 24 h血肿扩大的发生率为6%(2 / 34),发病24 h后出现血肿扩大极为少见[3],说明随着发病时间的延长,血肿扩大发生率逐渐下降｡因此,该版指南较2015年版进一步强调了自发性脑出血患者尽早行头部CT以预测血肿扩大风险的重要性(Ⅱ a 类推荐,B 级证据)｡“点状征”指血肿内点状强化灶,由Wada等[4]于2007年首先提出｡CT 血管成像(CTA)及增强CT中出现“点状征”是提示血肿扩大的重要依据｡“点状征”预测血肿扩大的敏感度在脑出血后0~2 h时最高,为60%,2~ 4 h､4 ~ 6 h､6~8 h时敏感度分别为55 %､44 %､56 %,发病8 h 后敏感度降至30 %,“点状征”预测血肿扩大的敏感度随发病时间推移而降低(P< 0. 01)[5]｡因此,对于脑出血患者,尽早完成头部CT有助于预测血肿扩大的发生,并能提高血肿扩大诊断的阳性率｡ 以往预测血肿扩大的发生通常依据脑出血体积､脑出血发生至影像学显像时间以及既往是否应用抗血栓药物等临床标志物[6],而“点状征”这一概念的提出,提高了对血肿扩大的预测能力｡对于CTA及增强CT图像中血肿内存在高密度影(“点状征”)的患者,常提示其有血肿扩大风险,且高密度“点”越多,血肿扩大的风险越高[高密度“点”数分别为0个(167 例)､1 个(36 例)､2 个(15 例)､3 个(5例)和≥4个(5例)的患者中,出现明显的血肿扩大的患者比例分别为21. 6% (36 例)､52.8%(19 例)､73. 3%(11 例)､40. 0%(2 例)和100. 0%(5 例),P < 0.01][7]｡在临床应用中,非增强CT(non-contrast CT,NCCT)较CTA､增强CT操作更便捷且易于阅片｡因此,新版指南新提出了应用NCCT的重要性(Ⅱ b类推荐,B级证据)｡NCCT上血肿内不均匀密度值或边缘不规则的征象(如漩涡､黑洞､岛状或卫星标志等)可作为“点状征”的替代征象来预测血肿扩大[8]｡一项纳入25 项研究共10 650 例自发性脑出血患者的荟萃分析表明,NCCT上的漩涡､黑洞､岛状或卫星标志等征象与血肿扩大和不良预后相关,但是该荟萃分析纳入的研究有显著的异质性(I2 > 50%)且未对混杂因素进行校正[9]｡因此,这些NCCT上的影像学标志物对于血肿扩大预测的准确度以及NCCT上血肿扩大的影像学标志物判读的标准化,仍需大型前瞻性研究进一步验证,以最大限度地提高对血肿扩大的预测能力｡ 2 依据病因分型进行针对性的血管筛查 早期识别血管异常有助于及时调整自发性脑出血的临床治疗方案并影响患者预后[10],潜在的大血管病变如脑动静脉畸形和动脉瘤与再出血相关,对其早期识别尤为重要[11]｡新版指南提出,自发性脑出血的非大血管病因包括脑淀粉样血管病､深穿支血管病变､海绵状血管畸形､恶性肿瘤､脑小血管病变等,其中脑小血管病变影像上常显示为白质高信号､血管周围间隙扩大､脑微出血或浅表含铁血黄素沉积等｡2022 年版指南提出了大血管和非大血管病因的具体甄别方法:对于年龄< 70岁的自发性脑叶出血､年龄< 45 岁的深部或后颅窝自发性脑出血､年龄45 ~ 70 岁的深部或后颅窝脑出血且无高血压病史的患者,建议急行CTA,必要时考虑加行CT静脉成像(CT venography,CTV),以排除大血管病因或脑静脉血栓形成(Ⅰ 类推荐,B级证据)｡头部CT中提示可能存在潜在大血管病变的征象包括:血肿边缘血管扩张或钙化､静脉窦或相应的皮质引流静脉内高密度影､异常血肿形态､异常血肿周围水肿带等[12]｡若无创性影像学检查CTA和(或)CTV为阴性时,可进行DSA检查以排除大血管病因｡这提示我们,对于怀疑大血管病变的自发性脑出血患者,建议先行CTA明确有无大血管病变,若CTA为阴性,可进一步完善DSA,并行MRI和MR血管成像(MRA),因为MRI和MRA可为DSA阴性的患者提供非大血管病因如脑淀粉样血管病､深穿支血管病变､海绵状血管畸形､恶性肿瘤等的影像学证据｡ 因此,未来的研究应将小血管病变纳入到大血管病变的分类中,对患者进行大血管病变的高､低风险分级,从而有针对性地进行不同检查及治疗｡需要注意的是,对于DSA阴性且无明确小血管病变或其他明确结构性病变的自发性脑出血患者,在发病后3 ~ 6个月再次行DSA检查可能是合理的[13],有可能明确之前未发现的血管病变｡ 3 早期强化降压 有研究对轻中度(出血量< 20 ml)自发性脑出血患者于发病2 h内给予超早期降压(354例),与标准降压组相比,超早期强化降压组发病后90 d神经功能独立[改良Rankin量表(mRS)评分0 ~ 2 分]患者比例更高[80 / 192(41. 7%)比45 / 162(27. 8%),P = 0.006][14]｡新版指南中对此推荐:对于轻中度自发性脑出血合并有收缩压升高(150 ~ 220 mmHg)的患者,急性期降压的收缩压目标值为140 mmHg并维持在130 ~ 150 mmHg之间是安全的,且可能有利于改善神经功能预后(Ⅱ b类推荐,B 级证据)｡新版指南中指出,急性期收缩压降至低于130 mmHg可能是有害的｡ 目前早期强化降压的证据来自INTERACT-2(intensive blood pressure reduction in acute cerebral hemorrhage trial-2)[15]和ATACH-2[16] (antihypertensive treatment of acute cerebral hemorrhage 2)研究,INTERACT-2 研究启动早期强化降压治疗的中位时间为4.0(2.9,5. 1)h,ATACH-2 研究中自发性脑出血发病至早期强化降压的平均时间为(182 ±57)min｡INTERACT-2 研究纳入2 794 例自发性脑出血患者,其中强化降压组1 382 例,标准降压组1 412例｡ATACH-2研究纳入1 000 例自发性脑出血患者,其中强化降压组500例,标准降压组500例｡两项研究有以下方面的不同,INTERACT-2研究中目标血压值为强化降压组1 h内收缩压降至140 mmHg以下,标准降压组收缩压降至180 mmHg以下,均未给出确切目标血压范围且给药方案中未指定降压药物｡ATACH-2 研究中的目标血压为强化降压组收缩压降至110 ~ 139 mmHg,标准降压组收缩压降至140 ~ 179 mmHg;给药方案为静脉滴注尼卡地平混悬液,如果使用尼卡地平至最大剂量(15 mg / h)30 min后收缩压仍高于目标值,则静脉注射拉贝洛尔｡INTERACT-2 研究结果显示,与标准降压相比,发病1 h内收缩压下降幅度超过20 mmHg可以降低患者发病后90 d mRS评分,改善患者90 d神经功能预后｡而最近的一项回顾性研究结果提示,与发病1 h 内收缩压下降幅度不超过20 mmHg的自发性脑出血患者相比,收缩压下降幅度超过60 mmHg或介于40 ~ 60 mmHg增加患者90 d不良预后(mRS评分> 3 分)的发生风险[17]｡该两项研究的相反结果提示,发病1 h内血压的下降幅度会影响自发性脑出血患者预后｡此外,INTERACT-2研究中的入组患者入院初始血压范围为150 ~220 mmHg,而ATACH-2 研究中所有纳入患者入院初始血压均大于180mmHg｡因此,对于自发性脑出血患者,早期强化降压的降压幅度,以及是否需要根据入院时的初始血压调整降压幅度,从而有助于改善患者预后需要进一步研究｡ INTERACT-2研究中,75. 0%(2 095 / 2 794)的患者表现为轻中度脑出血(出血量< 20 ml),早期强化降压组的脑出血量中位数为11 ml,中位美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为10 分｡在ATACH-2研究中,91. 0%(451 / 496)的早期强化降压组患者脑出血量≤ 30 ml 且中位数为10. 3 ml,中位NIHSS评分为11 分｡因此对于收缩压> 220 mmHg和(或)合并大量脑出血(出血量> 30 ml)和(或)需要行外科去骨瓣减压治疗的重症患者的早期降压治疗[18-19],其安全性和有效性尚缺少证据｡INTERACT-2和ATACH-2 研究建议启动降压治疗的时间分别为发病6 h内和4. 5 h内,因此发病6 h后启动降压治疗的获益也尚不明确｡ATACH-2 研究强调更快､更大幅度降压,但未见明显临床获益,其结果显示,与标准降压组相比,强化降压并不能降低死亡或致残发生率[38.7%(186 / 481)比37. 7%(181 / 480),P =0.72;RR = 1.04,95% CI:0. 85 ~ 1. 27]｡但是也有研究表明,与标准降压组(162 / 354)相比,脑出血发病后2 h内的强化降压组(192 / 354)的血肿扩大发生率较低[18. 2%(35/ 192)比28. 4%(46/ 162),P =0.023],90 d良好预后(mRS评分0 ~ 3 分)患者比例[62%(119 / 192)比52. 5%(85 / 162),P = 0. 048]更高[14]｡以上研究结果提示,对于自发性脑出血患者的血压控制,应制定个体化的早期强化降压方案,并注意监测血压,避免在治疗中因血压波动过大､下降过快而导致不良预后的发生｡ 4 早期预防及治疗静脉血栓形成 脑出血患者也是发生血栓栓塞事件的高危人群,自发性脑出血患者住院期间深静脉血栓的发生率为7. 2%(71 / 988)[20],但是抗凝治疗可能加重出血的风险｡自发性脑出血发生后如何在避免复发性脑出血与适当预防深静脉血栓､肺栓塞之间取得平衡是一个关键问题｡对于不能活动的脑出血患者,治疗方面推荐自诊断当天开始进行间歇性气动加压,以预防深静脉血栓形成和肺栓塞(Ⅰ 类推荐,B级证据)｡一项纳入9 项研究总计4 055 例自发性脑出血患者的Meta分析结果表明,早期(发病时间≤48 h)应用任何类型的肝素不会增加血肿扩大和出血的风险[21]｡一项大型回顾性研究结果显示,早期(发病时间≤48 h)给予自发性脑出血患者抗凝治疗的治疗组(142 / 400)24 h再出血发生率与延迟(发病时间> 48 h)治疗组(258 / 400)差异无统计学意义[5. 6%(8 / 142)比5.0%(13 / 258),P = 0. 80][22]｡所以,新版指南中指出,在自发性脑出血发生后24 ~ 48 h使用低剂量普通肝素(< 5 000 IU/ 8 h)或低分子肝素(< 40 mg / d)预防血栓形成可能是合理的(Ⅱ a类推荐,C级证据)｡这提示我们,相较于再出血的风险,自发性脑出血患者可以从抗凝治疗中获益｡此外,对于自发性脑出血患者能否通过重复影像学检查评估血肿的稳定性,从而提高发病24 ~ 48 h内预防性抗凝的安全性仍需进一步研究｡ 5 微创血肿清除术与传统开颅手术 现有证据尚不能提供自发性脑出血手术治疗方式的具体推荐意见｡有研究对比了微创血肿清除术与传统开颅术治疗自发性脑出血的效果,结果显示,对于幕上出血体积30 ~ 60 ml､格拉斯哥昏迷量表评分5 ~ 12 分的自发性脑出血患者,与传统开颅术(114 / 198)相比,微创血肿清除术(84 / 198)后1 年的良好功能预后(格拉斯哥预后量表评分> 3分)患者比例更高[39. 3%(33 / 84)比17.5%(20 / 114),P = 0. 001],但术后1年病死率两组之间差异无统计学意义(P = 0.112)[23]｡因此,对于出血体积超过60 ml､深度昏迷(格拉斯哥昏迷量表评分< 6 分)且病情持续恶化的自发性脑出血患者,仍需开颅手术挽救生命｡ 6 展望 2022 版指南与原有指南有较大的更新和变化,限于篇幅,以上仅对该指南重要的更新内容,如神经影像学早期发现血肿扩大的重要性､病因分型､早期强化降压治疗的获益､微创手术治疗的价值等方面进行了解读｡但指南中仍提出许多需要解决的问题,如NCCT 预测血肿扩大的准确性,需要在大型前瞻性研究中进一步验证;脑出血后抗凝治疗的治疗剂量应直接足量还是逐渐加量仍有争议;考虑到再出血风险,微创血肿清除术治疗的最佳时间等问题均待进一步研究｡随着国内外更多高质量临床研究的开展,相信会获得更多､更完善的证据,以更好地指导临床｡ 参考文献 请见原文 中国脑血管病杂志 |
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