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SLE患者出现特定的神经系统或精神综合征时，不一定意味着SLE是基础病因，尤其是对于相对常见的综合征。一些神经系统症状可能为偶然发生，另一些可能由治疗的并发症或共存疾病引发。少数综合征，例如视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)，可能提示同时存在自身免疫性疾病。 对于与SLE直接相关的神经系统并发症，其发病机制随具体的综合征而异，且不是在所有情况下都完全清楚。现已提出炎症和非炎症机制： ●一些神经系统综合征明显是由原发性炎症过程引起；致病性自身抗体、细胞介导的炎症和细胞因子介导的机制都已被提出。神经炎症综合征的例子包括脊髓炎、视神经炎、无菌性脑膜炎，以及与脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)细胞增多相关的一些急性精神错乱状态和精神病发作。 现已提出几种可能的生物标志物，包括多种细胞因子、趋化因子及其他炎症标志物，其与SLE疾病活动的关联不一。除了水通道蛋白4抗体和抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody, aPL)，大多数标志物尚未可靠地转化为临床应用，也尚未广泛用于临床诊断。 一些自身抗体与多种神经系统综合征相关，包括与N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)NR2亚基(尤其是GluN2A亚基)发生交叉反应的抗DNA抗体，该抗体可能在认知障碍和急性精神错乱状态的发病机制中发挥作用。这些抗体不同于引起抗NMDAR抗体脑炎的NR1亚基抗神经元自身抗体，抗NMDAR抗体脑炎与SLE无关，但可作为罕见的共存疾病。虽然一些报告记录了抗U1核糖核蛋白(ribonucleoprotein, RNP)抗体和抗核糖体P蛋白抗体，但这些抗体对引发神经系统疾病的作用不明。相比之下，针对SLE患者的可靠证据表明，脑卒中与抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome, APS)情况下的aPL相关，水通道蛋白4 IgG与NMOSD相关。 ●血管疾病可介导一些神经系统并发症。CNS血管炎并不常见，在加州大学洛杉矶分校1955-1976年间研究的57例神经病变患者中仅占7%。 更常见的是非炎症性血管病变，其可能描述为累及小血管(微动脉和毛细血管)的破坏性或增生性透明样病变。研究表明，血脑屏障功能障碍可能促使细胞因子和自身抗体病理性进入CNS，导致非炎症性血管病变伴罕见的炎症性浸润。血脑屏障功能障碍的原因较多，包括免疫复合物沉积、炎症细胞因子、吸烟和高血压。某些情况下，血管病变也与高血压和慢性肾脏病有部分关联。 临床综合征
二、癫痫发作 — 多项队列研究报道，在1-8年的研究随访期间，4%-12%的SLE患者出现癫痫发作。 据报道，SLE患者新发癫痫发作的危险因素包括aPL阳性、糖皮质激素治疗和疾病活动。部分患者的危险因素包括代谢紊乱(如尿毒症)、高血压、感染、脑卒中、血管病变或药物毒性，偶尔包括可逆性后部白质脑病综合征(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)，又称可逆性后部脑病综合征(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)。 ●临床特征–癫痫发作多为局部相关(局灶性)，表现为意识障碍发作(复杂部分性癫痫发作)，或在局灶性癫痫发作的情况下进展为双侧强直-阵挛性癫痫发作(继发全面性发作)。 ●评估–不应假定SLE是癫痫发作的唯一原因，新发癫痫发作患者应接受与非SLE患者类似的评估，包括MRI和脑电图(electroencephalography, EEG)。评估SLE疾病活动度有助于明确诊断和同步处理。 ●治疗–抗癫痫治疗的决定应基于癫痫特异性危险因素，以及对患者的个体化考量和意愿。 免疫抑制治疗通常不适用于无其他CNS炎症证据的癫痫发作患者。至少有一项观察性研究表明，羟氯喹可降低SLE患者癫痫复发的风险。 在严格评估CNS感染后，可对罕见的难治性癫痫发作患者考虑免疫抑制治疗。一项临床试验评估了32例具有不同NPSLE重度表现患者的免疫抑制治疗，其中11例有癫痫发作。在接受甲泼尼龙静脉冲击治疗后再接受环磷酰胺静脉冲击治疗的患者中，癫痫发作频率均较基线降低，而5例接受间歇性甲泼尼龙静脉冲击治疗的患者中，只有2例癫痫发作频率降低。 神志改变 — SLE患者出现急性神志改变是医疗急症，应行紧急评估以明确病因并开始适当治疗(表）
临床特征 — 有两种重叠的综合征。 急性精神错乱状态或谵妄 — 谵妄的特征为急性至亚急性(数小时至数日)的注意力、觉醒和认知障碍，通常无法集中注意力或保持线性思维，以及记忆缺陷和情感变化。 精神病 — 精神病的特征为思维过程紊乱、妄想、幻觉和过度警觉。队列研究表明，SLE患者的精神病性事件发生率为1%-2%，常见于病程早期(通常在1-3年内)。大多数精神病发作(在一个队列中为93%)不会复发。 原因 — 神志改变的鉴别诊断多种多样，诊断性检查应同时考虑SLE相关和非SLE相关的潜在病因（如上表）。 神志改变可作为独立现象而发生，与SLE无直接关系，其原因包括其他代谢性疾病、药物中毒和戒断，以及原发性精神疾病。 SLE相关的考虑因素包括： ●SLE相关神经炎症病变，称为“狼疮性精神病”–部分SLE患者的急性精神错乱状态似乎是由CNS炎症引起。随访4-9年的大型队列研究显示，狼疮性精神病发生率为1%-1.5%。年龄较小和男性可能是危险因素。一些病例出现了几种细胞因子水平升高，包括IL-6、IL-8、IFN-α和IFN-γ；但临床上有用的生物标志物仍待阐明。 这些患者的脑部MRI通常未见特异性异常；检查结果一般正常或显示非特异性白质改变和/或萎缩。 CSF检查可能正常，也可能示炎症迹象，例如细胞增多、总蛋白含量升高、IgG指数升高以及存在CSF寡克隆带，这些表现与相应的血清样本结果不匹配。有时可在狼疮性精神病患者中观察到轻度CSF葡萄糖水平低(通常＞30mg/dL)，但CSF葡萄糖浓度低多见于CNS感染(细菌、分枝杆菌、真菌感染)或癌症。 ●急性脑血管事件–除了大血管脑卒中，还应考虑TTP或灾难性APS引起的微血管病变。 ●癫痫发作–癫痫发作有时表现为急性意识模糊或精神病，其为发作时或发作后的现象。 ●电解质异常和尿毒症–(狼疮肾病) ●感染–CNS和全身感染(肺炎、泌尿道感染、菌血症)均可引起神志改变。由于存在免疫抑制风险，这些都是SLE患者出现急性神志改变时的诊断要点。 ●药物毒性–在SLE患者中，导致神志改变最常见的药物作用是糖皮质激素诱导的精神病。糖皮质激素诱导的神经精神障碍似乎具有剂量依赖性，包括谵妄、认知障碍、抑郁和精神病，当所用剂量等效于泼尼松≥40mg/d时风险增加。症状通常发生在治疗的最初6周。神经精神症状通常在停用糖皮质激素后缓解，但在再次使用糖皮质激素后可能复发。 ●高血压和肾血管病的并发症(包括RPLS) ●巨噬细胞活化综合征–巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome, MAS)是指在有风湿性疾病(如SLE)的情况下，发生噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)。除了血细胞减少、血清铁蛋白水平高和肝功能指标升高等常见的实验室指标异常，神志改变等神经系统异常也可见于多达1/3的MAS患者。 评估和诊断 — 评估是为了识别潜在病因，如上所述，应包括： ●仔细的病史采集和体格检查，包括回顾用药史，以识别糖皮质激素等可能诱导神志改变的药物。 ●实验室检查，以识别代谢紊乱和感染。初始实验室检查应包括电解质、BUN、肌酐、肝功能检查、全血细胞计数(complete blood count, CBC)、促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone, TSH)、氨、尿液分析，并考虑行血清和尿液毒理学测试。应行血培养和尿培养。 ●神经影像学检查，包括在急性期实施脑部CT，以评估脑卒中或出血情况。如果不能迅速确定病因，应行MRI检查。 ●脑电图，以评估亚临床癫痫发作活动及脑病迹象。 ●急性神志改变患者应行腰椎穿刺及CSF分析，有发热或其他感染表现时应尽快进行。如果检测到CSF细胞增多，应考虑并检测多种感染。(参见 “成人急性细菌性脑膜炎的临床特征和诊断”，关于'脑脊液分析’一节) 寡克隆带检测和IgG指数评估(需要在CSF检查时送检相应的血清样本)，这可帮助评估CNS炎症证据。 在未找到病原体的情况下，应进一步检查CSF以评估有无自身免疫性脑炎、恶性肿瘤和不常见的感染原因。 若要将急性精神错乱状态或精神病归因于SLE相关的神经炎症病变，需通过上述诊断性检查排除其他原因。尚无特异性检查来确诊狼疮性精神病。同时存在SLE疾病活动的证据时，提示更可能为神经炎症病因，应全面评估SLE的临床及血清学活动。 狼疮性精神病的治疗 — 免疫抑制疗法常用于治疗狼疮性精神病。 对于症状严重且高度疑似活动性SLE的患者，建议在评估非SLE病因的同时，开始大剂量静脉给予(“冲击”)糖皮质激素治疗。排除了非SLE病因后，可加用免疫抑制剂作为类固醇助减疗法，例如环磷酰胺或麦考酚酯。静脉用免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIG)和利妥昔单抗也已用于难治性病例。尚无指导治疗的试验；具体药物的选择可能取决于有无其他SLE表现以及患者特异性因素(如其他合并症)。(需要同风湿免疫科大夫共同决定) 通常还需同时使用抗精神病药控制症状。 狼疮性精神病似乎有良好的远期康复预后；不同研究报道的复发率范围为2/28-18/59。 三、认知障碍 ●流行病学–SLE患者常自述出现认知困难和客观认知障碍。一篇meta分析通过多项研究评估了2463例未经选择的SLE患者进行神经心理测试，估计38%存在认知功能障碍。现有的纵向研究发现，SLE患者的认知功能在5-10年内通常稳定。但多项基于管理数据库的研究显示，SLE可能是痴呆的危险因素。例如，一项人群研究通过健康保险索赔数据发现，SLE是痴呆的危险因素，发病率为357例/100,000患者年，而在无SLE的人群中为180例/100,000患者年(HR 2.14)。然而，鉴于选择偏倚和错误分类的风险很高，这类使用管理数据的研究应谨慎解读。 ●发病机制–SLE患者出现认知障碍的神经病理学基础尚不明确，很可能具有异质性，但有时与SLE大范围的脑微血管损伤及白质显微结构损伤相关。使用MRI容积定量分析的观察性研究发现，相比未受累的对照者，SLE伴认知功能障碍者有更大的相对区域性脑萎缩(包括颞叶和海马通路)，还有白质显微结构异常的证据。 这些患者的MRI检查显示，多种血管异常的发生率不一，包括白质高信号、腔隙性梗死和微出血。观察发现aPL阳性与SLE患者的认知障碍相关，这也支持在某些情况下的血管机制。慢性肾脏病和慢性药物毒性也可导致一些患者出现认知障碍。 ●临床特征–SLE患者常诉“脑雾”，这是一种对认知功能障碍或迟缓的非特异性和非定位性描述；此类患者在检查中并非都有客观认知障碍。 一项研究纳入了未曾使用糖皮质激素的SLE患者，受累认知领域包括注意力/专注力、工作记忆、执行功能和信息处理速度。言语记忆似乎相对完整，这不同于使用糖皮质激素患者的研究结果，后者的言语记忆缺陷往往明显。 ●评估和鉴别诊断–评估SLE患者所述认知问题时，通常先以较正式的检查来评估缺陷的严重程度及模式。对于经证实存在障碍的患者，应进一步评估潜在原因，可能包括用药清单回顾、实验室检查、心理和睡眠评估以及神经影像学检查。 使用床旁筛查工具，例如蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)，有助于确定客观损害、描述缺陷的严重程度和模式以及监测随时间的变化。 正式的神经心理(认知)测试也有助于评估SLE的认知功能障碍，特别是所述认知问题呈进行性或严重到足以损害生存质量时。测试可识别受累认知领域的缺陷模式，量化损害的程度，并帮助指导鉴别诊断和治疗。 对于认知障碍患者，必须评估有无其他潜在原因，包括代谢和内分泌异常，以及药物效应(如糖皮质激素、止痛药或神经精神药物、抗胆碱能药物等)。 此外，SLE患者普遍共病心境或焦虑障碍，特别是在诉认知问题的患者中。由于此类疾病可以治疗，应在认知障碍患者中予以考虑和评估。 睡眠障碍(如失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停)也可导致或促成认知功能障碍，包括在SLE中的认知功能障碍，故应予以考虑。 神经影像学检查适用于评估结构性病因的证据，包括可能与SLE无关或合并的病因，尤其是所受损害影响到功能或呈进行性时。SLE伴认知功能障碍患者的脑部MRI表现不一，这些检查往往正常或显示非特异性白质高信号。 CSF检查通常不用于评估认知缺陷，但应考虑用于下述情况：缺陷的发病急促(参见上文'神志改变’)、严重、迅速进展或者合并其他令人担忧的神经系统定位体征或症状。 ●预后–SLE伴认知障碍患者的长期随访数据有限。无明确诱因时，SLE的认知障碍往往隐匿且可长期存在；但它通常不像典型的神经变性痴呆那样进展。一项意大利的队列研究中，43例SLE伴认知障碍患者经10年随访发现多数获得改善。 ●管理–单独存在认知功能障碍通常不必开始或升级免疫抑制治疗，除非MRI或CSF检查明确证实活动性CNS炎症病变，或有SLE疾病活动加重的其他特征。 由于没有可治疗的病因或共存疾病(如药物毒性、抑郁、焦虑或睡眠障碍)，尚无针对SLE患者认知障碍的特异性治疗推荐。血管病变在SLE患者中的发生风险较高，且可能导致部分SLE患者的认知功能障碍，因此在综合治疗中应注重减少心血管危险因素。 肥胖和锻炼不足也与SLE患者的认知障碍相关，可能宜行干预。 五、炎症性和脱髓鞘性疾病 — 脱髓鞘性疾病在美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)命名中定义为NPSLE综合征。脱髓鞘性疾病有时可能是SLE的直接表现，而有时提示一种合并的自身免疫性疾病，例如NMOSD或多发性硬化。 视神经炎 — SLE患者的视神经炎发生率可达1%。虽然SLE与视神经炎的因果关系还不十分清楚，但部分患者不存在其他与CNS炎症相关的明确病因。 ●临床特征–患者表现为急性视力丧失，通常伴有中心或旁中心暗点，眼球运动时常伴疼痛。体格检查常示相对性传入性瞳孔反应障碍(除非两眼之间视力损害没有相对差异)，可能查见视盘水肿(视神经乳头炎)。脑部钆造影MRI及专门的眶内脂肪饱和序列可显示视神经增强。相比非SLE患者，SLE患者的视神经炎更常累及双侧。 ●鉴别诊断–目前发现部分SLE患者的视神经炎与水通道蛋白-4抗体或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG)自身抗体相关，这是合并NMOSD的表现。SLE伴视神经炎患者应评估这些抗体。 还应考虑合并多发性硬化。 应考虑其他鉴别诊断： ·SLE视神经病变也可能为缺血性，包括可能与APS相关。荧光素血管造影有助于区分某些视神经炎与缺血性视神经病变，后者通常由血栓形成或血管炎引起。 （PS：抗磷脂抗体综合征真的是发生在SLE相关并发症的各个阶段） ·还应考虑视神经功能障碍或其类似表现的感染性原因，特别是疱疹病毒感染，它可继发于SLE的免疫抑制状态和治疗。 ●急性期治疗–自身免疫性和炎症性视神经炎常用冲击剂量的糖皮质激素治疗(甲泼尼龙1g/d或生物等效的口服类固醇方案，连用3-5日)，通常随后口服类固醇逐渐减量。 虽然很少有数据指导SLE相关视神经炎的治疗选择，并且目前没有数据比较疗效，但在重度或难治性疾病患者中，除了使用糖皮质激素，还可使用血浆置换进行急性期治疗，尤其是担心合并NMOSD时。 ●SLE的治疗升级–SLE视神经炎是SLE免疫抑制升级的指征。常用环磷酰胺作为诱导剂，持续3-6个月。吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤或利妥昔单抗也可用于控制疾病活动和预防复发，但相关数据有限。维持性预防治疗的选择通常因人而异，需权衡风险耐受性、合并症和患者意愿。维持治疗通常持续数年以降低复发风险。 如果合并的NMOSD是视神经炎的病因，通常首选针对NMOSD的预防性免疫抑制剂。鉴于NMOSD频繁复发，推荐长期治疗。常用利妥昔单抗，因为现已研究该药治疗NMOSD和SLE的其他表现。也可考虑其他药物。 脊髓炎 — 脊髓炎是SLE中的罕见合并症，在一些SLE患者队列中的发生率为1%-2%。 ●临床特征和诊断–临床表现可能包括：急性至亚急性下肢轻瘫或四肢轻瘫，通常累及双侧但不总是对称；可定位于脊髓感觉平面的感觉受损；肠或膀胱功能受损。及时行神经影像学评估是排除压迫的关键。 在SLE相关脊髓炎中，MRI常示脊髓受累区域的T2高信号，以及在急性期的钆增强(影像 3)。CSF可能查见细胞增多，通常为淋巴细胞增多。部分患者的CSF葡萄糖水平轻度或中度偏低(通常为＞30mg/dL)。肌电图(electromyography, EMG)/神经传导检查(nerve conduction study, NCS)可能显示受累平面的脊髓前角细胞丢失和超节段性肌无力，但这些检查结果一般正常，除非存在脊髓神经根炎。
●鉴别诊断–部分SLE伴脊髓炎患者的抗水通道蛋白-4抗体呈阳性，因此合并NMOSD(影像 3)；还有部分患者的MOG自身抗体呈阳性，这也可能是合并MOG抗体相关脱髓鞘性疾病的表现。 还应考虑合并多发性硬化。 SLE患者的脊髓炎也可能是继发于免疫抑制状态的感染性疾病，此时须行全面的CSF检查来评估脊髓炎的病因。 在这种情况下，其他鉴别诊断包括脊髓梗死，它通常起病急促(即脑卒中样)且可能与aPL血清阳性相关。 ●急性期治疗–急性自身免疫性/炎症性脊髓炎常用冲击剂量的糖皮质激素治疗，通常随后口服类固醇逐渐减量。有时也对严重受累者同时进行血浆置换，或对糖皮质激素治疗无效者进行血浆置换，尤其是脊髓炎由合并的NMOSD引起时。 对于没有合并NMOSD或其他病变的SLE患者，横贯性脊髓炎的最佳疗法尚不明确，但常用大剂量糖皮质激素冲击治疗，然后口服类固醇逐渐减量，通常联合环磷酰胺。观察性研究显示该方法有良好结局。 ●长期治疗–环磷酰胺治疗通常持续3-6个月，然后改用毒性较小的药物进行维持治疗，例如麦考酚酯、硫唑嘌呤或利妥昔单抗，以控制SLE疾病活动并降低复发风险。最佳药物仍不明确，判断依据是临床经验和病例报告。免疫抑制治疗通常持续数年以降低CNS复发风险，这需要权衡用药风险、耐受性和SLE疾病活动的总体控制。 如果合并的NMOSD是脊髓炎的病因，通常首选针对NMOSD的预防性免疫抑制剂。鉴于NMOSD频繁复发，推荐长期治疗。常用利妥昔单抗，因为现已研究该药治疗NMOSD和SLE的其他表现。也可考虑其他药物。 存在aPL的脊髓梗死患者可能受益于抗血栓治疗。 ●预后–横贯性脊髓炎的预后不一。一项纳入105例患者的研究发现，50%的患者完全缓解，29%的患者部分缓解；另一项病例系列研究显示，有尿潴留、持续性肌张力低下和反射减弱的患者发生不可逆截瘫的风险高于有痉挛和反射亢进的患者。 无菌性脑膜炎 — 无菌性脑膜炎是SLE的罕见表现，一般表现为头痛、颈项强直(但查体通常没有明确的脑膜刺激征)，以及CSF查见淋巴细胞增多和蛋白水平升高。有些患者合并局灶性或多灶性神经系统症状或癫痫发作。MRI可能显示柔脑膜增强或正常。 应评估其他潜在病因，包括细菌性和非细菌性感染、脑膜旁病变(可能需行脊髓成像来评估综合征是否持续存在)以及肿瘤。还应考虑药物的不良反应；非甾体类抗炎药和IVIG可引起无菌性脑膜炎。 一旦排除感染，使用糖皮质激素可有效治疗该综合征。 舞蹈病 — 急性舞蹈病是一种罕见的SLE相关神经系统综合征，在SLE患者中的发生率可达1%。 （作者关注的重点 哈哈） ●临床特征–该运动障碍的特征为不自主、突然、短暂、非刻板的运动，累及单侧或双侧。舞蹈病的发病可能早于SLE的诊断，且可能与脑卒中和/或认知障碍等其他神经系统综合征并存。 ●评估–许多SLE相关舞蹈病患者存在aPL，其中部分表现为基底节小梗死；因此，建议评估抗体和脑部MRI平扫+增强，以便适时采取脑卒中二级预防。许多患者的神经影像学结果正常，推测病因主要为炎症或抗体介导。 ●治疗和预后–症状持续时间不一。许多情况下，舞蹈病具有自限性，无论是否治疗都会在数周内消退。 应对症治疗舞蹈病，就对症治疗而言，无论病因如何，目前普遍认为多巴胺受体阻断剂是减轻舞蹈病样动作最有效的药物。第一代(典型)抗精神病药用于减轻舞蹈病已有很长一段时间，但几乎没有证据支持其有效，并且由于其副作用风险较高，现已逐渐避免使用。 第二代(非典型)抗精神病药包括奥氮平、利培酮和阿立哌唑，可帮助减轻舞蹈病且副作用更少。第二代抗精神病药的常见副作用和风险包括体重增加和相关代谢影响，考虑长期使用时应与患者商讨。根据原文作者的经验，喹硫平并不能帮助控制舞蹈病，除非使用很大剂量(如300mg/d)。 多巴胺耗竭药也有可能治疗舞蹈病。特别是，突触前囊泡单胺转运体2(vesicular monoamine transporter type 2, VMAT2)抑制剂现已成为HD相关舞蹈病的一线治疗，也在逐渐成为任何原因舞蹈病的首选治疗，这类药物包括丁苯那嗪、伐苯那嗪和氘丁苯那嗪。医生应知晓VMAT抑制剂的抑郁风险以及发生多种重要药物相互作用的可能性。 虽然证据有限，但丙戊酸、卡马西平、奥卡西平、托吡酯、左乙拉西坦、加巴喷丁和左旋多巴可能有助于抑制部分患者的舞蹈病。 许多患者采用经验性糖皮质激素治疗。使用糖皮质激素和羟氯喹后仍有症状的其他患者已通过IVIG或血浆置换成功治疗。 一项研究发现，SLE伴aPL患者的舞蹈病与未来形成动脉血栓的风险较高相关(32例患者中有12例)；因此，这种情况下应考虑对可能的APS给予抗血栓治疗。 六、其他神经系统和精神症状 头痛 — 与一般人群中相同，头痛在SLE患者中也很常见，来自对照研究的汇总数据显示，SLE患者中各种头痛的患病率与对照者没有差异。尽管任何疾病都可加剧现有的原发性头痛综合征(如偏头痛)，但现有证据不支持“狼疮性头痛”这一概念，也不支持SLE中的头痛与疾病活动相关。 ●慢性头痛–慢性头痛是SLE患者发病的重要原因，应确定更具体的头痛表型及采取针对性的循证治疗。特别是，应考虑在SLE患者中筛查偏头痛，因为偏头痛较常见(汇总分析显示32%的SLE患者存在偏头痛)、经常漏诊且可采取有效的循证治疗。 ●新发头痛或头痛模式改变–SLE患者的一些危险信号提示需行紧急评估，包括与局灶性神经系统表现、发热或真性脑病相关的新发头痛，这与非SLE患者的危险信号特征相似。 新发重度或顽固性头痛时，应行诊断性评估确定有无炎症性或血栓性头痛，这在SLE中更常见。应考虑脑静脉窦血栓形成(尤其在有aPL的患者中)和无菌性脑膜炎。少数SLE患者可出现特发性颅内压增高(假性脑瘤)，患者出现头痛和视觉症状时应怀疑这种情况。 心境和焦虑障碍 — 抑郁和焦虑在SLE中常见，一些研究发现其在SLE患者中的患病率高于一般人群。一篇meta分析表明，SLE患者的重性抑郁患病率为24%，焦虑为37%。研究发现，心境障碍与SLE疾病活动度、SLE所致累积的器官损害或自身抗体之间没有明确关联。抑郁和焦虑可能反映慢性病的社会心理负担。 应识别、划分和治疗这些综合征，以减少神经精神并发症及改善生存质量。还应评估其他潜在原因和诱因，包括药物作用(如慢性糖皮质激素毒性)、内分泌异常和睡眠障碍。 疲劳 — 疲劳可累及80%-90%的SLE患者，并显著影响生存质量。在大多数SLE患者中，疲劳可能涉及多种发病机制；常见诱因包括疼痛、抑郁、睡眠障碍、运动耐量下降和应激。甲状腺功能减退在SLE患者中常见，发生率为15%-19%，应在显著疲劳的患者中予以评估。 SLE还可以并发一些周围神经病。 ●可逆性后部白质脑病综合征–RPLS又称PRES，是一种临床和MRI综合征，特征为急性发作的脑病和/或癫痫发作伴MRI示血管源性水肿的典型表现，通常主要发生在后顶叶和枕叶(如下影像)。
据报道，RPLS在SLE患者中的发生率为0.7%，可能是疾病的直接并发症，更可能是免疫抑制治疗和/或相关肾病及高血压的并发症。 ●进行性多灶性白质脑病–进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)是一种由JC病毒再激活引起的CNS机会性感染，几乎仅见于免疫抑制者，在SLE中很少见。 PML通常表现为亚急性神经功能障碍，包括神志改变、视觉症状(如偏盲和复视)、轻偏瘫或单肢轻瘫、四肢/步态共济失调，部分患者有癫痫发作。脑部MRI示典型的非增强性白质改变( 如下影像 )。通过CSF检查或脑活检的JC病毒PCR可以确诊。
●其他严重感染–严重的感染并发症可见于50%的SLE患者，包括CNS感染(通常为细菌感染)和机会性感染(在长期免疫抑制治疗的情况下)。隐球菌脑膜炎是SLE中最常见的CNS真菌感染。 ●药物副作用–SLE的一些治疗药物(特别是糖皮质激素)可引起认知损伤的副作用。 什么情况下应该考虑SLE相关临床综合征呢？ 先前未诊断为SLE的患者 — 患者新发不明原因神经系统综合征时，通常需要考虑SLE的诊断。 患者在流行病学上发生SLE的风险较高时，例如40岁以下女性，应加强对SLE的临床怀疑。此外，SLE患者常有其他全身炎症表现，包括全身症状(低热、重度疲劳)、皮肤黏膜病(皮疹、口腔溃疡、脱发)、肌肉骨骼疾病(炎症性关节炎)、浆膜炎(胸膜炎性胸痛、胸膜/心包摩擦)或内脏功能障碍(肾、肝或肺功能异常)。存在不明原因多系统疾病应评估SLE。 除了全面采集病史和体格检查，疑似SLE的初始评估还应检测抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)，最好采用间接免疫荧光法。ANA阳性对SLE的特异性较低，特别是在低滴度时；因此，ANA呈阳性时，推荐选择对SLE特异性更高的亚血清学检测，例如抗双链DNA(anti-double-stranded DNA, anti-dsDNA)、抗Smith、抗SSA、抗SSB、抗核糖核蛋白(antiribonucleoprotein, anti-RNP)抗体，以及血清补体。还应行aPL检测评估与之相关的临床综合征，例如缺血性脑卒中或舞蹈病。 该评估提示疑诊SLE时，进一步评估SLE疾病活动度(如下所述)更能有力证明神经系统综合征归因于SLE。 已诊断为SLE的患者 — 对于已知存在SLE和神经系统症状的患者，需要全面检查SLE疾病活动的体征、症状和实验室指标；存在其他的疾病活动证据时，可进一步怀疑这些症状直接归因于SLE。 实验室检查应包括： ●CBC和分类计数。在疾病活动期，可能查见血细胞减少(如白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少)。血细胞减少也可能反映药物毒性。 ●血清生化检查，以筛查SLE所致肝肾受累。 ●尿液检查，包括尿沉渣和随机尿蛋白/肌酐比的尿液分析，以评估狼疮相关的肾小球疾病。 ●抗-dsDNA。抗dsDNA抗体的滴度常随SLE疾病活动度而波动，特别是在活动性肾小球肾炎患者中。 ●补体水平(C3和C4)。C3和C4水平较低与活动性SLE相关，特别是狼疮性肾炎。 应针对具体表现安排进一步评估。例如，皮疹可能需要皮肤科会诊和皮肤活检，疑似肾小球肾炎可能需要进一步的肾脏评估和活检。 怀疑有炎症性CNS受累时，应行CSF检查以评估炎症，并排除可能的感染及患者综合征鉴别诊断中的其他疾病。如果实施腰椎穿刺，应包括以下检查： ●脑脊液开放压(尤其是有头痛或临床疑有可致颅内压增高的病变时)。 ●细胞计数和分类计数。 ●葡萄糖。推荐将相应的血清葡萄糖与CSF葡萄糖进行对比，特别是可能存在高血糖时，例如长期使用糖皮质激素或糖尿病。 CSF葡萄糖水平较低时，提示CNS感染或恶性肿瘤，偶尔提示原发性神经炎症性病变(其中包括SLE所致病变)[65]。SLE患者的CSF葡萄糖水平往往正常或轻微偏低(通常＞30mg/dL)。其水平很低(＜30mg/dL)应提示筛查感染，特别是细菌、分枝杆菌、真菌病原体。 ●总蛋白质。 ●IgG指数(需要相应的血清样本)。 ●寡克隆带(需要相应的血清样本)。 ●按需开展培养和感染性疾病的分子诊断。 ●如果临床疑有自身免疫性脑炎，也可考虑检测神经元自身抗体，但其在典型SLE中常为阴性。 如果CSF检查发现炎症证据(CSF细胞增多、蛋白升高和/或葡萄糖水平低)、IgG指数升高或寡克隆带呈阳性(需在CSF检查时提供相应的血清样本)，则支持将神经系统症状归因于原发性炎症所致活动性SLE。尚不清楚单独或联合应用这些指标以及潜在应用其他在研指标(如CSF中细胞因子水平)的敏感性、特异性及预测值。 尽管有研究发现抗核糖体P蛋白抗体阳性与SLE相关，但也有研究不支持这种关联，而且检测该抗体通常不能帮助诊断SLE的神经精神受累。 Take Home Message |
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