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作者：张绪利1 郑培兵1 吴昭英2 王玉忠2 冯勋刚2 1山东省济宁医学院临床医学院 2山东省济宁医学院附属医院神经内科 原发性干燥综合征（pSS）作为一种慢性自身免疫性结缔组织病被认为与青年性缺血性脑卒中的关系较为密切，但因其发病率较低，伴pSS的缺血性脑卒中报道较少。本研究就2例伴pSS的青年缺血性脑卒中的患者临床资料进行报道，旨在为临床诊治提供思路。 病例１ 患者男性，29岁，因“左侧肢体活动不灵1d”于2016年3月24日入住济宁医学院附属医院神经内科。患者1d前在安静状态下突然出现左侧肢体无力，表现为左上肢持物不能，左下肢不能行走，就诊于山东省曲阜市人民医院，查颅脑MR示右侧半卵圆中心多发斑片状急性缺血灶，结合DWI像考虑为脑梗死，为求进一步治疗转入本院。 既往史：体健，无高血压病、糖尿病、高脂血症病史。 个人史：无吸烟、饮酒史。 入院后查体：T36.6℃，P72次/min，R18次/ min，BP127/73mmHg，心肺腹无异常。神志清楚，言语流利，双侧瞳孔等大等圆，Ｄ＝3mm，对光反射灵敏，眼球活动正常，无眼震，左侧鼻唇沟浅，伸舌偏左，左侧肢体肌力3级，右侧肢体肌力5级，四肢肌张力、腱反射正常，深浅感觉正常，共济运动检查不合作，左侧Babinski征阳性，脑膜刺激征阴性。NIHSS评分6分。 辅助检查：颈动脉彩超（含椎动脉）、心脏彩超未见异常、血常规、凝血常规、肝肾功能、电解质、血糖、肿瘤标记物均无异常。抗核抗体谱（定性）：抗SSA抗体（++）、抗SSB抗体（++）、抗Ro-52抗体（++）；追问病史，患者诉时有口干，近期饮水增多，为进一步明确原因，行血管炎五项、风湿三项等检查，结果均无异常，拒绝唇腺活检、腮腺ECT等检查，初步诊断为脑梗死、原发性干燥综合征？入院后给予改善循环、营养脑细胞、激素等对症治疗，发病第5d患者左侧肢体肌力恢复正常出院。出院3个月后患者口干等症状无进展，复查颅脑MR提示“右侧半卵圆中心可见多发斑点状、斑片状T2WI低信号、T2WI高信号影，结合DWI考虑陈旧性脑梗死，MRA未见明显异常”（图1）；出院12个月后患者口干加重，进食干性食物需温水送服，伴眼干，行抗核抗体谱（定性）：抗SSA抗体（+++）、抗SSB抗体（++）、抗Ro-52抗体（++）；唾液腺ECT：唾液腺自主分泌功能下降；Schirmer试验（+）。诊断为原发性干燥综合征。 图1 病例1MR显示右侧半卵圆中心斑片状陈旧性缺血灶，T2WI呈高信号（A），DWI呈低信号（B），MRA未见明显异常（C） 病例２ 患者女性，14岁，因“发热8d，左侧肢体活动不灵2d”于2018年3月15日入住济宁医学院附属医院神经内科。患者8d前无明显诱因出现发热，最高体温38.0℃，伴流涕、咳嗽、咳黄白色粘痰，就诊于当地卫生室，予感冒药（具体不详）治疗后体温降至正常；2d前患者再次出现体温升高，合并左侧肢体活动不灵，表现为左上肢持物不稳，行走较前缓慢，自诉有肢体麻木感。 既往史：无高血压病、糖尿病、高脂血症病史。 个人史：无吸烟、饮酒史，无疫区居住史。入院后查体：T37.1℃，P96次/min，R20次/min，BP119/69mmHg，心肺腹无异常。神志清楚，言语流利，眼球活动正常，双侧瞳孔等大等圆，D=3mm，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，左侧肢体肌力4级，右侧肢体肌力5级，四肢肌张力正常，左侧腱反射活跃，深浅感觉、共济运动检查无异常，双侧Babinski征阴性，脑膜刺激征阴性。NIHSS评分2分。 辅助检查：2018年3月15日颅脑MR平扫＋增强显示右侧基底节异常信号影，未见异常强化，结合DWI考虑脑梗死，MRA未见明显异常（图2）。腰穿脑脊液检查显示脑脊液无色清亮，压力为140mmH2O，白细胞3×106/L，多个核细胞百分比12%；脑脊液微量白蛋白0.242g/L，脑脊液免疫球蛋白G76.0mg/L。血抗核抗体谱测定（定性）：抗SSA抗体（+++）、抗SSB抗体（+++）、抗Ro-52抗体（+++）；血免疫球蛋白测定（IgG、IgA、IgM）：免疫球蛋白G24.9g/L。 追问病史，患者有口干，口腔检查发现1颗龋齿。为明确病因，行风湿免疫相关检查，即抗核抗体定量：核颗粒型1∶10001；抗双链DNA抗体59.33IU/mL；RF46.1IU/mL。血管炎五项、ASO、CRP、抗环瓜酸肽抗体、抗心磷脂抗体、Schirmer试验、唾液腺ECT检查均无异常。血常规：白细胞3.39×109/L，红细胞44.12×1012/L，血红蛋白122g/L，血小板336×109/L，中性粒细胞百分比54.6%；红细胞沉降率68mm/h；血清同型半胱氨酸17.3μmol/L。心脏彩超、肝功能、肾功能、电解质、血糖、血脂均正常。初步诊断为脑梗死、原发性干燥综合征？入院后给予改善循环、营养脑细胞、醋酸泼尼松等对症支持治疗。发病第7d患者左侧无力好转出院。出院3个月后患者口干加重，伴眼干，复查血抗核抗体谱测定（定性）：抗SSA抗体（+++）、抗SSB抗体（+++）、抗Ro-52抗体（+++）；唾液腺ECT：唾液腺自主排泌功能降低；Schirmer试验（+）。诊断为原发性干燥综合征。 图2 病例2 MR显示右侧基底节新发缺血灶，FLAIR、DWI呈高信号（A，B），未见强化（C），MRA未见明显异常（D） 讨论 本研究中2例患者均有pSS的特征性表现，无年龄、高血压病等缺血性脑卒中的常见危险因素，心脏彩超检查排除心脏器质性病变，也没有毒品滥用病史，考虑pSS可能为青年缺血性脑卒中的主要危险因素。 pSS是一种以侵犯外分泌腺体、具有淋巴细胞浸润和特异性自身抗体为特征的弥漫性结缔组织病，其临床表现多样，除腺体功能减退相关症状外约20%的患者可引起中枢神经系统损伤，其中局灶性损伤以缺血性脑卒中为主。目前认为，自身免疫介导的血管炎可能是pSS合并缺血性脑卒中的病理基础。炎症细胞或炎性因子损伤皮层下、脑室周围白质的小血管，引起血管炎性坏死、管腔狭窄闭塞，导致缺血性脑卒中发生。 支持这一假说的依据： ⑴pSS合并中枢神经系统损伤患者脑组织病理检查可见小血管淋巴细胞浸润和缺血性脑血管病变； ⑵Ichikawa等报道1例pSS合并小脑缺血性卒中的患者，尸检发现其颅内小动脉呈肉芽肿性动脉炎改变，认为免疫介导的肉芽肿性动脉炎导致了该患者小脑梗死病； ⑶抗SSA抗体是pSS患者最常见的抗体，有研究表明抗SSA抗体可介导单核细胞浸润血管，引起脑血管狭窄闭塞，导致缺血性脑卒中发病。本研究2例患者血清中也检测出抗SSA等抗体，颅脑MRA检查无颅内大动脉狭窄表现，且脑梗死区域局限在大脑半球半卵圆中心、基底节等部位，猜测与单核细胞浸润血管损伤有关； ⑷曾有研究报道pSS合并中枢神经系统损伤患者体内补体成分异常，认为补体介导的膜攻击复合物的形成参与了炎性血管损伤的病理过程，这在系统性红斑狼疮（SLE）合并缺血性脑卒中的患者中被证实。 SLE患者体内存在抗脑组织抗体（如抗ANA抗体），可与自身抗原结合形成可溶性免疫复合物，在脑组织中引起Ⅲ型变态反应，直接或间接激活一系列细胞因子引起血管内皮损伤、血小板聚集，导致血栓形成。约30%的SLE患者会继发pSS，且曾有学者在pSS脑脊液中检测到抗SSA等抗体，故本研究推测pSS和SLE可能存在共同发病机制，自身免疫性抗体激活补体可能参与缺血性脑卒中的发病。除以上免疫性相关致病机制外，有研究表明同型半胱氨酸可通过诱导多种趋化因子及其受体的表达，刺激炎症细胞因子释放，增强自身免疫性血管炎反应。本研究病例2患者伴有高同型半胱氨酸血症，本研究认为高同型半胱氨酸血症可能参与了该患者缺血性脑卒中的发病。 伴pSS的中枢神经系统损伤的临床表现存在异质性，相当部分的患者在缺血性脑卒中、多发性硬化、脑膜炎等中枢神经系统损伤发生后才确诊pSS，为疾病的防治带来挑战。Delalande等回顾性分析82例合并神经系统损伤的pSS患者发现，47%患者在中枢神经系统损伤４~５年后确诊pSS；张菁等报道了28例pSS合并中枢神经系统病变患者，有43%患者中枢神经系统病变发生于明确诊断前。由于伴pSS的缺血性脑卒中发病率相对较低，缺血性卒中与pSS二者发病的先后关系及时间间隔目前尚无确切统计资料。马婧、杨丹等曾报道了２例pSS确诊2年、5年后出现缺血性脑卒中的中老年患者，而本研究中2例青年患者缺血性脑卒中均发生于pSS确诊之前。因此，病因不明的青年缺血性脑卒中患者更应重视pSS筛查。积极治疗原发病是降低青年缺血性脑卒中发病、复发的关键，而pSS合并缺血性脑卒中尚无成熟的治疗方案。本研究2例患者入院后接受改善循环治疗脑卒中、激素治疗干燥综合征后恢复良好。有学者提出，糖皮质激素可导致患者高血压病、糖尿病等的发病进而加重血管损害。由于pSS合并青年缺血性脑卒中相对少见，激素对该类患者远期预后的影响尚需大样本量临床研究明确。 综上所述，pSS可能是青年缺血性脑卒中少见的危险因素，积极治疗pSS对于该类脑卒中的治疗和二级预防至关重要。 来源：伴原发性干燥综合征的青年缺血性脑卒中２例报道并文献复习.卒中与神经疾病.2019, 26(6): 721-730. |
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