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Toll 样受体 (TLR) 激动剂可激活先天性和适应性免疫反应，从而有可能在联合治疗中实现慢性乙型肝炎 (CHB) 的功能性治愈。RO7020531 （RG7854）是罗氏公司开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款 TLR7 激动剂，现已经完成 phase 1期临床试验。研究人员近日在柳叶刀子刊（The Lancet Infectious Diseases）上发表了这款药物在健康志愿者和慢性乙型肝炎患者中进行的安全性和耐受性phase 1 期临床研究结果。这项随机、单盲、安慰剂对照 、phase 1 期临床研究包含两个部分。第一部分在新西兰的一个试验中心完成，第二部分在保加利亚、香港、意大利、新西兰、荷兰、台湾、泰国和英国这些国家和地区的12个试验中心完成。在第一部分中，健康志愿者被随机分配(4:1)在8个剂量队列(3 mg、10 mg、20 mg、40 mg、60 mg、100 mg、140 mg或170 mg)中接受单剂量 RO7020531 用药或安慰剂，或随机分配(4:1)在3个剂量队列(100 mg、140 mg或170 mg)中接受RO7020531或安慰剂，隔天用药，连续13天。在第2部分中，使用核苷（酸）类似物抑制病毒复制的慢性乙型肝炎患者被随机分配(4:1)在队列1-3 (150 mg, 150 mg，或170 mg)中接受RO7020531 或安慰剂，未接受过治疗的慢性乙型肝炎患者被随机分配(3:1)在队列4中接受150 mg RO7020531或安慰剂。患者每隔天接受一次用药，持续6周，随后进行6周的随访观察。参与者在空腹状态下口服试验药物。主要终点是评估RO7020531的安全性和耐受性，通过不良事件的发生率和严重程度以及实验室、生命体征和心电图异常的发生率来衡量，并在接受至少一剂研究药物的所有参与者中进行分析。从2016年12月12日至,2021年3月21日，在第1部分中，研究人员筛查了340名健康志愿者，其中80名被随机分配在单一剂量递增的研究(各RO7020531 用药队列分配8名，16名安慰剂)，30名被随机分配到多递增剂量研究(各 RO7020531 用药队列分配8名，6名安慰剂)。在第2部分中，研究人员筛选了110名患者，其中30名被随机分配在组1 - 3( RO7020531 150mg 组分配了16名， RO7020531 170 mg 分配了8名, 6人分配至安慰剂)，20人随机分配在队列4(150 mg RO7020531分配了 15名, 5人分配安至慰剂)。所有随机分配的参与者接受了至少一剂量的研究药物，并被纳入安全性分析。基线时病毒抑制的慢乙肝患者间 HBsAg 水平存在较大差异（1.01-25,010 IU / mL）。EOT 时 HBsAg log10下降的平均值（标准差）为安慰剂：0.0102（0.0642）；150mg：0.0243（0.0845）; 170mg：-0.0410（0.1611），并且在随访6周后安慰剂的为：-0.0457（0.0644）；150mg：-0.0728（0.1124）; 170mg：-0.1392（0.1508）。基线时未经过治疗的活性药物治疗组和安慰剂组慢乙肝患者的 HBV DNA 中位数（范围）分别为 4.76 (3.51 - 8.71) log10 IU/mL 和 4.17 (4.02 - 5.73) log10 IU/mL。在活性药物治疗组和安慰剂组中，HBsAg 中位数（范围）分别为 3.71 (2.76 - 5.15) log10 IU/mL和 3.40 (2.70 - 4.03) log10 IU/mL。4/15 的活性药物治疗患者和 0/5 的安慰剂患者 HBeAg 阳性。 
未经治队列所有接受活性药物治疗的患者早在第 8 天就经历了 HBV DNA 下降，并在整个给药期间持续存在（图）。在第 42 天，活性药物组和安慰剂组 HBV DNA 相对于基线的中位（范围）变化为 -0.68 (-2.68 - -0.18) log10 IU/mL和 -0.12 (-0.29 - 0.18) log10 IU/mL。1名接受活性药物治疗的患者 HBsAg 下降 >1 log10。所有测试剂量的 RO7020531 都是安全的，在健康志愿者和患者中具有可接受的耐受性。在整个研究人群中，最常见的治疗相关不良事件为头痛(160名参与者中有15例[9%])、流感样疾病(160名参与者中有7例[4%])和发热(160名参与者中有10例[6%])。大多数不良事件为轻度和短暂性。健康志愿者中无重度或严重不良事件。在患者队列中，有1例重度不良事件(使用170 mg RO7020531 的受试者出现流感样疾病)和1例严重不良事件(未接受过治疗的患者使用 RO7020531 治疗出现中度流感样疾病，住院3天)。无与治疗相关的死亡。研究认为 RO7020531 的安全性和耐受性可接受，应继续开发用于慢性HBV感染患者的治疗。研究人员目前已经在 phase 2 期 PIRANGA 试验中进行进一步研究联合治疗实现 HBV 功能性治愈的潜力。提醒：肝脏时间微信公众号所提及的所有在研新药信息仅供免费参考，不作为临床应用推荐，咨询临床用药信息请咨询您的主管医生（请勿轻信素未谋面的网络“医生”）。转载原创文章请注明“来源：肝脏时间（HeparSpace） 微信公众号”，否则小心作者追到你家门口(⊙o⊙)哦！ |
